多胺通过调控eIF5A2蛋白合成促进癌症细胞增殖的分子机制研究

本研究揭示了多胺通过抑制miR-6514-5p功能促进eIF5A2蛋白翻译合成的新机制。研究人员发现eIF5A2在癌症细胞增殖中起关键作用，其调控的基因表达谱与eIF5A1显著不同。该研究阐明了多胺-eIF5A2轴在癌症糖酵解激活中的重要作用，为靶向癌症治疗提供了新思路。

　　

在生命活动中，多胺（polyamines）作为一类小分子脂肪族阳离子，其稳态平衡与人类健康和疾病密切相关。然而，由于多胺能与多种酸性物质相互作用，其分子功能机制一直难以阐明。特别是在癌症研究中，虽然已知多胺水平升高与肿瘤恶性增殖相关，但其具体作用靶点和调控网络仍不清楚。这就像一把双刃剑：一方面，多胺通过激活自噬相关基因表现出抗衰老作用；另一方面，它又促进肿瘤细胞的异常增殖。这种矛盾现象背后的分子机制亟待揭示。

日本金泽大学癌症研究所的研究人员通过系统的蛋白质组学和功能分析，发现多胺通过独特的翻译调控机制促进eIF5A2（真核起始因子5A2）合成，进而激活糖酵解通路促进癌症细胞增殖。这项研究发表在《Journal of Biological Chemistry》上，为理解多胺在癌症进展中的作用提供了新视角。

研究人员主要采用了蛋白质组学分析（nano LC-MS/MS）、基因沉默（siRNA）、报告基因构建、细胞呼吸测定（Seahorse分析仪）和分子动力学模拟等关键技术方法。通过对HeLa S3细胞和多种乳腺癌细胞系的分析，结合METABRIC临床数据集验证，系统研究了多胺-eIF5A2轴的生物学功能。

在"Genes modulated by polyamines activate glycolysis rather than mitochondrial respiration"部分，蛋白质组分析显示多胺调控的基因主要激活糖酵解而非线粒体呼吸。PDK1和PKM2等糖酵解关键酶表达上调，而氧化磷酸化相关基因表达下调。氧消耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）测定证实了这一发现。

"Silencing eIF5A2, rather than eIF5A1, strongly inhibits cancer cell growth"部分表明，eIF5A2沉默比eIF5A1更能有效抑制多种癌症细胞增殖。临床数据分析显示eIF5A2高表达与乳腺癌患者不良预后相关，提示其作为癌基因的重要作用。

"eIF5A2, rather than eIF5A1 affects OXPHOS and aerobic glycolysis"部分发现，eIF5A2特异性影响线粒体动力学调节蛋白MTFR1/2的表达，但对糖酵解关键酶PKM等的调控作用不明显，暗示二者作用机制存在差异。

"Genes upregulated by eIF5A2 are distinct from those upregulated by eIF5A1"部分通过蛋白质组比较分析揭示，eIF5A1和eIF5A2上调的蛋白质组存在显著差异。特别是含有KPG三肽模体的蛋白质更易被eIF5A2调控，提示二者在翻译延伸和终止中具有不同偏好性。

"Polyamines and eIF5As modulate ribosomal protein expression"部分显示多胺上调RPS27A、RPL36A和RPL22L1等核糖体蛋白表达。这些蛋白与癌症恶性表型相关，可能促进eIF5A2与核糖体的特异性互作。

"Polyamines stimulate eIF5A2 synthesis by suppressing miR-6514-5p functions"部分阐明了多胺通过抑制miR-6514-5p与eIF5A2 mRNA 5'UTR的结合，促进其翻译起始的分子机制。突变分析证实-44至-36位点是关键调控区域。

这项研究的重要发现在于揭示了多胺-eIF5A2轴在癌症代谢重编程中的核心作用。通过分子动力学模拟，研究人员发现eIF5A2 C端结构变化导致其与RPL10A结合能力减弱，这可能是其功能差异的结构基础。研究不仅阐明了多胺调控eIF5A2翻译的新机制，还发现eIF5A2与eIF5A1在癌症中具有不同的作用靶点和功能特征，为开发特异性靶向eIF5A2的癌症治疗策略提供了理论依据。特别是miR-6514-5p的发现，为干预多胺-eIF5A2通路提供了潜在靶点。这项研究深化了我们对多胺生物学功能的理解，对癌症代谢治疗具有重要指导意义。