PIEZO2介导的精准磁刺激PVN改善小鼠自闭样行为机制研究

研究人员针对自闭症谱系障碍(ASD)缺乏特异性治疗的问题，开发了基于超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)的精准磁刺激系统(pMSS)，通过靶向下丘脑室旁核(PVN)双向调控内源性催产素分泌，发现10 Hz-pMSS通过激活机械敏感通道Piezo2促进钙内流和PI3K-Akt信号通路，显著改善VPA诱导的自闭模型小鼠社交缺陷。该研究为ASD的非侵入性治疗提供了新策略。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)作为一种神经发育性疾病，其核心症状包括社交障碍、重复刻板行为等，目前临床缺乏有效治疗手段。尽管催产素(Oxytocin)被证明能改善ASD患者的社交功能，但外源性补充存在个体差异大、给药方式受限等问题。传统磁刺激技术又难以精准调控深部脑区如室旁核(PVN)——这一催产素合成的关键核团。这些瓶颈促使科学家们探索更精准的神经调控方法。

东南大学生物科学与医学工程学院的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，创新性地将临床已获批的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与旋转磁场结合，构建了精准磁刺激系统(pMSS)。该系统通过1-10 Hz频率可双向调控PVN神经元活性：低频(1 Hz)抑制而高频(10 Hz)显著促进催产素分泌。转录组分析发现10 Hz-pMSS特异性上调机械敏感通道Piezo2的表达，进一步实验证实Piezo2通过增加钙内流激活催产素/PI3K-Akt信号轴，不仅促进催产素释放，还通过增强神经突生长持续改善VPA诱导的自闭模型小鼠社交行为。这项研究首次揭示了磁机械刺激改善ASD的分子机制，为深部脑区无创调控提供了新范式。

研究采用多学科技术联用：通过立体定位注射将SPIONs精准递送至PVN，结合普鲁士蓝染色验证靶向性；利用光纤光度术实时记录GCaMP6f标记神经元的钙信号；采用Ai9转基因小鼠进行Piezo2与催产素神经元的共定位分析；通过siRNA特异性敲低结合行为学测试明确Piezo2的功能必要性；借助微透析技术动态监测PVN催产素释放水平。

pMSS调控脑源性催产素分泌并快速改善自闭样行为
实验显示10 Hz-pMSS使PVN催产素mRNA表达提升5倍，分泌量在10分钟内增至262 pg/mL。行为学追踪发现，经7天干预后，VPA模型小鼠在三室社交测试中社交时间从28.67秒增至75.83秒（接近野生型），且疗效持续至少4周。值得注意的是，1 Hz-pMSS可诱导野生型小鼠出现类自闭行为，证实PVN活性的双向可调性。

Piezo2是催产素神经元响应10 Hz-pMSS的关键分子
免疫荧光显示57.1%的PVN催产素神经元共表达Piezo2。敲低Piezo2使基线钙信号(ΔF/F₀)从7.42降至4.83，且10 Hz-pMSS无法再激活该信号（4.89 vs 16.01）。Western blot证实Piezo2敲低导致Ga_q/PLC/IP₃R1信号通路关键蛋白表达受阻，阻断了pMSS对催产素分泌的促进作用。

Piezo2-PI3K/Akt轴介导神经突生长
KEGG分析发现10 Hz-pMSS显著激活PI3K-Akt通路。实验显示p-PI3K/p-Akt水平提升1.4倍，原代下丘脑神经元突触长度增加。而Piezo2敲低后，即便施加10 Hz-pMSS也无法挽救神经突生长抑制，表明该通路依赖Piezo2的机械传感功能。

这项研究开创性地将纳米材料特性与神经调控相结合，阐明Piezo2作为机械-化学信号转换器的核心作用。其临床价值在于：①利用已获批的SPIONs确保转化安全性；②通过频率调节实现疗效个性化；③为ASD等神经精神疾病的环路调控提供新靶点。未来需在Shank3等遗传模型验证普适性，并优化磁场参数以适应不同发病机制。