综述：工程化细胞膜纳米载体跨越血脑屏障递送纳米药物的研究进展

这篇综述系统总结了细胞膜工程化纳米颗粒(CNPs)在跨越血脑屏障(BBB)治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的最新进展。通过分析红细胞、血小板、肿瘤细胞和白细胞等不同来源膜的特性，详细阐述了CNPs的免疫逃逸、靶向递送机制及在胶质瘤、阿尔茨海默病(AD)和缺血性卒中中的应用，同时探讨了人工智能(AI)优化设计和临床转化挑战。

　　

引言

中枢神经系统(CNS)疾病治疗面临的最大挑战是血脑屏障(BBB)对98%以上治疗药物的阻隔。这种由脑微血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足构成的精密结构，虽能保护大脑，却严重限制了神经药物的递送效率。传统物理干预方法如聚焦超声虽能短暂开放BBB，但存在设备依赖性和组织损伤风险。自1995年聚乙二醇化脂质体阿霉素(Doxil^?)获批以来，纳米载体技术迅速发展，而2011年张良方团队提出的细胞膜工程化纳米颗粒(CNPs)概念，通过仿生策略将合成纳米核与天然细胞膜融合，开创了BBB靶向治疗新纪元。

CNP制备方法

CNP制备始于细胞膜提取：红细胞和血小板可通过冻融循环获得膜材料，而核细胞需梯度离心分离。目前主流包被技术包括：

• 物理挤压：通过多孔膜机械挤压保持膜蛋白完整性
• 超声处理：高效但可能破坏膜结构
• 微流控技术：精准控制但通量有限

工业化生产仍面临批次差异大、膜蛋白活性保存等挑战，需要建立包含涂层稳定性、膜融合度等指标的质控体系。

BBB穿越机制

红细胞源CNPs

CD47-SIRP-α相互作用赋予其长效循环特性。肽修饰可显著提升靶向性：

• DCDX肽靶向烟碱受体(nAChRs)使阿霉素递送效率提升2倍
• 双肽修饰(DWSW/NGR)将胶质瘤模型生存期从24天延长至36天
• 转铁蛋白受体(TfR)适配体介导的shRNA递送增强Aβ清除

血小板源CNPs

CD62P介导的炎症靶向使其在卒中治疗中表现突出：

• 携带rtPA和ZL006e的纳米颗粒实现血栓溶解-神经保护序贯治疗
• 银杏内酯B制剂通过抑制铁死亡使梗死体积减少60%

肿瘤细胞源CNPs

同源靶向特性使其成为胶质瘤治疗利器：

• C6细胞膜包被的10-羟基喜树碱纳米悬浮液显著抑制肿瘤生长
• 黑色素瘤膜修饰的金纳米棒实现NIR-II荧光/光热协同治疗

白细胞源CNPs

整合素(α4β1/LFA-1)与VCAM-1/ICAM-1相互作用是其穿越BBB的关键：

• 巨噬细胞膜载体的脑积累量是未包被组的3.5倍
• 中性粒细胞膜仿生纳米酶通过调控M1/M2小胶质细胞极化减轻神经炎症

未来展望

临床转化需突破三大瓶颈：

1. 规模化生产：微流控技术有望实现GMP级制备
2. 质量控制：需建立膜流动性、核心刚度等新评价指标
3. 个性化治疗：患者来源细胞膜的应用仍受限于伦理和工艺

人工智能(AI)在肽段筛选、毒性预测方面展现出巨大潜力。Augur算法已实现BBB穿透肽预测准确率(AUC>0.93)，而深度学习辅助的体内分布分析可精确到单血管水平。这些技术创新将加速下一代CNS靶向纳米药物的理性设计。

通过整合仿生学、纳米技术和人工智能，CNPs正逐步突破BBB递送壁垒，为神经退行性疾病和脑肿瘤治疗带来新希望。