牙周病原体诱导的滋养细胞氧化应激网络：揭示牙周炎与子痫前期的分子关联

本研究针对牙周炎与子痫前期（PE）的关联机制不明问题，通过孟德尔随机化（MR）、转录组分析和细胞实验验证，发现两者虽无直接因果关系，但共享31个交叉基因和5个氧化应激（OS）标志基因（ARG1/FZD1/GCLC/NQO1/TP53INP1）。HTR-8/SVneo滋养细胞实验证实Pg-LPS可激活抗氧化酶（SOD1/CAT/Nrf2/HO-1）和氧化酶（NOX2），揭示OS是连接两种疾病的关键通路，为PE防治提供新靶点。

　　

牙周炎与子痫前期的关联长期存在争议——尽管流行病学研究显示牙周炎孕妇发生子痫前期的风险增加，但机制研究和因果证据始终缺乏。更棘手的是，现有临床研究结果相互矛盾：有的显示严重牙周疾病使子痫前期风险翻倍，有的却认为两者毫无关联。这种混乱局面让临床医生陷入两难：是否该对孕妇开展强制性牙周治疗？要解开这个谜团，必须从分子层面寻找答案。

新余市妇幼保健院妇产科保健科与江西省人民医院口腔科的研究团队独辟蹊径，将遗传流行病学、系统生物学和实验验证相结合，展开了一场跨学科的"破案"行动。他们首先用孟德尔随机化（MR）分析排除混杂因素干扰，随后通过转录组数据挖掘发现两种疾病共享的分子通路，最后用牙周主要病原体Porphyromonas gingivalis的脂多糖（Pg-LPS）刺激滋养细胞，验证关键发现。这项发表在《European Journal of Medical Research》的研究，首次系统揭示了氧化应激网络如何充当牙周炎与子痫前期之间的"分子桥梁"。

研究采用四大关键技术：两样本孟德尔随机化（使用GLIDE联盟17,353例牙周炎GWAS数据）；跨平台转录组整合分析（GSE156993等4个数据集）；时间趋势聚类算法（Mfuzz分析妊娠周数相关基因）；以及HTR-8/SVneo滋养细胞模型（1μg/mL Pg-LPS处理验证氧化应激反应）。

孟德尔随机化分析结果
通过7-8个SNP作为工具变量（F统计量26.38-62.37），五种MR方法均显示牙周炎与子痫前期无显著因果关系（IVW法p=0.07-0.92）。敏感性分析证实结果稳健：MR-Egger截距检验p>0.15，MR-PRESSO全局检验p>0.35，漏斗图对称分布。这一发现提示既往观察性研究的阳性结果可能源于混杂因素。

转录组分析结果
在1,601个牙周炎差异基因和378个子痫前期差异基因中，鉴定出31个交叉基因。时间趋势分析发现Cluster 3基因（如ARG1、THBS1）表达随妊娠周数增加而上升，与子痫前期发病窗口期吻合。蛋白互作网络筛选出5个核心氧化应激标志基因：

• ARG1：通过竞争eNOS底物L-精氨酸，减少NO生成
• GCLC：调控谷胱甘肽合成对抗ROS
• FZD1：介导Wnt/β-catenin通路与氧化应激串扰

细胞实验结果
Pg-LPS处理使滋养细胞ROS水平升高6.3倍（p<0.001），同时：
• OS标志基因表达上调：ARG1（3.2倍）、NQO1（2.8倍）
• 抗氧化酶变化：SOD1（4.1倍）、HO-1（3.5倍）
• 关键通路激活：Nrf2核转位增加，NOX2表达升高

讨论与意义
这项研究突破性地发现，虽然牙周炎不直接引起子痫前期，但两者通过氧化应激网络"共享"病理机制。当牙周病原体进入循环，其LPS可能远程激活胎盘氧化应激反应——就像"隔山打牛"般影响妊娠进程。临床价值在于：

1. 风险预警：Cluster 3基因（如THBS1、SERPINA1）可作为妊娠中期监测指标
2. 干预时机：建议牙周治疗在孕20周前完成，避开氧化应激加速期
3. 治疗靶点：靶向ARG1-NO轴或Nrf2通路可能同时改善两种疾病

该研究为"口腔-胎盘轴"理论提供了分子证据，提示未来孕期保健需整合口腔健康评估。值得注意的是，氧化应激标志物如NQO1和TP53INP1的时空表达模式，可能解释为何部分牙周炎孕妇更易发生子痫前期——这为精准预防开辟了新思路。