新型ROCK2抑制剂NRL-1049在健康志愿者中的安全性、耐受性及药代动力学研究：首次人体I期临床试验

针对脑 cavernous malformations（CCMs）缺乏有效药物治疗的临床困境，Neurelis公司团队开展了一项关于新型选择性ROCK2抑制剂NRL-1049的首次人体I期临床试验。研究通过单次剂量递增设计（25-250 mg）评估了健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征，发现150 mg为最大耐受剂量，母药NRL-1049及其活性代谢物NRL-2017的系统暴露量呈剂量依赖性增加。该研究为开发首个靶向CCMs病理机制（ROCK2过度激活）的药物治疗奠定了基础。

　　

脑 cavernous malformations（CCMs）是一种常见的脑血管畸形，约1%人群携带这种病变。虽然80%患者无症状，但剩余20%可能面临脑出血、癫痫发作和神经功能缺损等严重并发症，特别是位于脑干的病灶5年出血风险高达30.8%。目前手术切除是主要治疗手段，但对于深部病灶或无症状患者，亟需开发靶向病理机制的药物治疗方案。

Neurelis, Inc.（美国圣地亚哥）的研究团队将目光聚焦于Rho相关激酶（ROCK）——这个在CCMs发病机制中扮演核心角色的信号分子。ROCK2作为主要亚型，通过调控内皮细胞连接稳定性、血管通透性和炎症反应等过程促进CCMs发展。虽然非选择性ROCK抑制剂（如fasudil）已在日本获批治疗脑血管痉挛，但针对CCMs的特异性ROCK2抑制剂仍是空白。临床前研究显示，NRL-1049能选择性抑制ROCK2（对ROCK2的选择性是ROCK1的43倍），其活性代谢物NRL-2017的效力更强，在小鼠模型中显著减少了CCMs病灶负荷和出血。

研究人员采用随机、双盲、安慰剂对照的单次剂量递增设计，纳入32名健康志愿者（18-55岁）。空腹状态下依次给予25、75、150和250 mg NRL-1049（每组6人）或安慰剂（共8人），随后10人（含1名前期参与者）在进食高脂餐后接受150 mg剂量评估。通过密集采血（5分钟至48小时）进行药代动力学分析，同时监测治疗相关不良事件（TEAEs）等安全性指标。

安全性方面，空腹组24名接受NRL-1049的志愿者中37.5%出现TEAEs，主要为头晕（16.7%）、头痛（8.3%）和晕厥（8.3%）。250 mg剂量组报告了唯一两例严重TEAEs（晕厥和低血压），确定150 mg为最大耐受剂量。进食组TEAEs发生率40%，未出现严重事件。值得注意的是，血压下降和心率加快等反应在给药后1-2小时最明显，4-24小时内恢复基线。

药代动力学结果显示，空腹状态下NRL-1049吸收迅速（t_max 0.5-0.75小时），C_max从25 mg组的3.66 ng/mL增至250 mg组的58.0 ng/mL。AUC_0-t和AUC_0-∞呈现超剂量比例增长（P<0.001）。进食使150 mg剂量C_max降低47%（18.5 vs 34.9 ng/mL），但延长了t_1/2（2.05 vs 1.26小时）。活性代谢物NRL-2017的暴露量显著高于母药（AUC_0-∞高90-144倍），且t_1/2长达12.3-17.3小时，提示可能提供持续的药效。

这项发表在《CNS Drugs》的研究首次证实，口服NRL-1049在健康人群中具有可接受的安全性特征，其药代动力学特性支持每日一次给药方案。特别值得注意的是，NRL-2017在血管组织中的蓄积现象（临床前数据显示）可能为CCMs患者提供持久的靶点抑制。研究为后续II期临床试验奠定了重要基础，有望填补CCMs药物治疗的空白。未来研究需要明确长期用药的安全窗，并探索在CCMs患者中的疗效生物标志物。该成果也拓展了ROCK2抑制剂的应用领域，为其他血管性神经系统疾病的治疗提供了新思路。