恩伏妥单抗(EV)治疗转移性尿路上皮癌(mUC)的原发耐药因素：低血红蛋白与新转移病灶的预警作用

本研究针对恩伏妥单抗(EV)治疗转移性尿路上皮癌(mUC)的原发耐药问题，通过多中心回顾性分析121例患者数据，首次揭示低血红蛋白(Hb)水平和新转移病灶是早期进展(EPD)的独立预测因子。结果显示EPD组中位总生存期(OS)仅6.5个月，显著低于非EPD组(19.9个月)，且75%新病灶在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗期间出现。该发现为临床识别EV耐药高风险患者提供了重要依据，对优化治疗策略具有指导意义。

　　

尿路上皮癌(UC)作为全球第九大常见恶性肿瘤，每年导致约22万人死亡，其中20%患者在确诊时已进展至局部晚期或转移阶段。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)和抗体药物偶联物(ADC)的出现改变了治疗格局，但恩伏妥单抗(EV)——
这种靶向Nectin-4的ADC药物——
在临床应用中仍面临约28%患者出现早期进展(EPD)的困境。这些患者在治疗3个月内即发生疾病进展，中位生存期不足7个月，成为临床亟待解决的难题。

岩手医科大学医学院泌尿外科的Daiki Ikarashi团队联合日本五家医疗中心，开展了一项涵盖121例接受EV治疗的转移性尿路上皮癌(mUC)患者的多中心回顾性研究。通过对比分析EPD组(34例)与非EPD组(87例)的临床特征，首次揭示低血红蛋白(Hb<11.6 g/dL)和新转移病灶是预测EV原发耐药的独立危险因素。该研究成果发表于《International Journal of Clinical Oncology》，为临床早期识别耐药患者提供了重要依据。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2019-2024年间接受EV单药治疗的mUC患者。通过电子病历系统收集基线特征、治疗史和实验室数据，采用RECIST 1.1标准评估疗效，重点分析新转移病灶（定义为EV治疗前化疗或ICI期间出现的全新转移灶）与EPD的关联。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型。

患者与方法
研究纳入标准要求患者既往接受过化疗和ICI治疗，最终121例患者纳入分析。EPD定义为治疗3个月内经影像学确认的进展，该组患者中位年龄72岁，73.5%为男性，64.7%在EV治疗前出现新转移灶，显著高于非EPD组(34.5%)。

治疗结果
全队列中位无进展生存期(PFS)为6.5个月，而EPD组仅1.7个月，显著短于非EPD组的10.7个月(p<0.001)。生存分析显示EPD组中位OS为6.5个月，与非EPD组19.9个月形成鲜明对比(p<0.001)。

风险因素分析
多变量分析证实：低Hb水平(HR=3.34, p=0.0067)和新转移病灶(HR=2.71, p=0.0105)是EPD的独立预测因子。值得注意的是，EPD组中新病灶74%出现在ICI治疗期间，75%表现为多发病灶，且50%以上在EV治疗后仍在相同部位进展。

讨论与结论
该研究首次系统阐述了EV原发耐药的特征：

1. 肿瘤异质性标志：新转移灶多出现于ICI治疗阶段，且多灶性生长特征提示可能存在Nectin-4表达缺失的克隆选择；
2. 简易预测模型：低Hb联合新病灶可有效识别高风险患者，避免无效治疗；
3. 治疗策略优化：对EPD高风险患者应考虑FGFR抑制剂等替代方案。

这项研究为mUC精准治疗提供了重要循证依据，未来需通过前瞻性研究验证Nectin-4表达动态变化与耐药的关系。临床实践中，对治疗期间出现新转移灶且伴贫血的患者，建议优先考虑分子检测指导下的靶向治疗选择。