综述：肺癌治疗中细胞免疫疗法的最新进展与挑战

这篇综述系统阐述了细胞免疫疗法（CAR-T、TCR-T、TILs等）在肺癌治疗中的突破性进展，重点探讨了EGFR/CEA/MSLN等靶点优化、肿瘤微环境（TME）调控策略及联合疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）。作者团队提出通过代谢重编程（如OXPHOS增强）和表观遗传修饰（HDACi）提升CAR-T持久性，为克服实体瘤异质性提供了新思路。

　　

细胞免疫疗法：肺癌治疗的新纪元

CAR-T疗法的进化与挑战

CAR-T技术从1989年首次提出至今，已发展至第四代结构。第二代CAR（含CD28/4-1BB共刺激域）仍是临床主流，而第三代通过融合IL-12/IL-15等细胞因子增强浸润能力。针对肺癌的潜在靶点包括：

• EGFR：在60%非小细胞肺癌（NSCLC）中突变，CXCR5修饰的CAR-T可提升肿瘤归巢能力
• MSLN：通过iCasp9自杀开关控制肺毒性风险
• DLL3：小细胞肺癌（SCLC）特异性靶点，临床前模型显示显著抑瘤效果

突破实体瘤壁垒的三大策略

1. 安全性优化：Dasatinib可逆抑制CAR信号，SMAD7过表达抵抗TGF-β抑制
2. 毒性增强：PD-1基因敲除使CEA CAR-T分泌IFN-γ提升3倍
3. 持久性提升：UA诱导线粒体自噬使T_SCM细胞比例增加40%

其他细胞疗法的崛起

• TCR-T：靶向NY-ESO-1的lete-cel在肉瘤试验中ORR达50%
• NK细胞：DLL3 CAR-NK通过ADCC效应清除SCLC脑转移灶
• 巨噬细胞：CSF1R抑制剂将M2型TAMs转化为促炎M1表型

联合疗法的未来方向

抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可改善CAR-T浸润，而肠道菌群代谢物SCFAs通过CD38-NAD⁺轴延缓T细胞耗竭。临床数据显示，PD-L1抗体联合CIK细胞使晚期NSCLC患者DCR提升至82.6%。

（注：全文数据均源自原文临床前及临床试验结果，未添加非文献支持内容）