锌指蛋白ZF5.3通过pH依赖性解折叠与内体膜脂质互作实现高效内体逃逸的分子机制

来自国际团队的研究人员针对内体逃逸效率的调控机制展开研究，发现锌指蛋白ZF5.3在pH<5.5时通过Zn(II)-结合组氨酸(His)质子化触发解折叠，进而特异性识别晚期内溶酶体膜脂质BMP（bis(monoacylglycero)phosphate），揭示了HOPS复合物依赖的内体逃逸生物物理模型，为蛋白质胞内递送技术提供新策略。

　　这项研究破解了人工设计迷你蛋白ZF5.3高效穿越内体膜的生物物理密码。这种锌指蛋白在生理pH(5.5-7.5)和高温下保持稳定折叠，但一旦进入酸性环境(pH<5.5)的晚期内溶酶体，其Zn(II)-结合组氨酸(His)侧链就会质子化(pK_a与腔室pH匹配)，引发蛋白"变形金刚"般的协同解折叠。这种pH触发的形态转变至关重要——能在酸性环境保持折叠的突变体完全丧失逃逸能力。更有趣的是，解折叠后的ZF5.3会像"分子探针"般精准识别内溶酶体膜内层特有的双单酰甘油磷酸酯(BMP)，这种脂质相互作用依赖酸性环境。这些发现不仅描绘出HOPS复合物介导的内体逃逸完整路线图，更为设计下一代"智能"蛋白递送载体提供了关键靶点：既要保留pH响应式解折叠特性，又要优化与内体膜脂质的"分子握手"能力。