CagriSema（胰淀素类似物cagrilintide与GLP-1类似物semaglutide组合）通过双重调控能量平衡机制显著改善肥胖大鼠代谢适应

本研究针对传统减肥疗法中代谢适应（metabolic adaptation）导致的体重反弹难题，诺和诺德团队通过CagriSema（cagrilintide+semaglutide）联合疗法，在饮食诱导肥胖（DIO）大鼠模型中证实其通过39%能量摄入（EI）抑制和34%能量消耗（EE）维持的双重作用，实现12%体重减轻，突破性揭示肥胖药物可通过重置体重"设定点"打破能量代偿循环。该成果为开发新一代抗肥胖疗法提供理论依据，发表于《Nature Metabolism》。

　　

肥胖治疗的新突破：双重机制打破代谢适应魔咒
长期以来，肥胖治疗面临着一个棘手的难题——代谢适应（metabolic adaptation）。当通过节食减少能量摄入时，身体会通过降低能量消耗来"抵抗"体重下降，这种代偿机制使得超过80%的减肥者最终体重反弹。传统观点将抗肥胖药物简单归类为"食欲抑制剂"，但诺和诺德（Novo Nordisk A/S）的研究团队发现，真正有效的肥胖治疗可能需要同时调控能量摄入和消耗的双重机制。

在这项发表于《Nature Metabolism》的研究中，研究人员聚焦于CagriSema——一种由胰淀素类似物cagrilintide（C）和GLP-1类似物semaglutide（S）组成的联合疗法。通过系统研究该组合在大鼠模型中的作用机制，团队首次量化证明了药物对能量平衡的双重调控：不仅减少进食，更重要的是阻止了伴随体重下降的代谢率降低。

关键技术方法
研究采用饮食诱导肥胖（DIO）雄性Sprague Dawley大鼠模型，通过间接测热法系统监测能量代谢参数。实验设计包含四组对比：自由进食的安慰剂组（V）、自由进食的CagriSema治疗组（CS）、配对喂养组（PF）和体重匹配的限食组（WM）。通过磁共振光谱（MRS）分析体成分变化，结合血浆代谢物检测和肝脏/肌肉转录组分析，全面评估代谢状态。核心数据来自5项独立实验的145只大鼠的汇总分析。

研究结果

CagriSema通过双重机制驱动减重
在21天治疗期内，CagriSema组大鼠体重下降12%，显著高于配对喂养组的8%（P<0.01）。深入分析发现，减重效果39%来自能量摄入减少（累计减少39%），而34%归因于能量消耗的维持——后者正是打破代谢适应的关键。

值得注意的是，要达到相同减重效果，单纯限食组（WM）需要减少51%的食物摄入（P=0.03），且其能量消耗降低22%（P<0.0001），而CagriSema组能量消耗与基线无显著差异。

单药与联合疗法的比较
高剂量单药（C 10 nmol/kg或S 30 nmol/kg）可复制联合疗法的减重效果，但机制分析显示：cagrilintide主要通过持续抑制食欲（累计EI减少39%），semaglutide则表现出更强的EE维持能力。两者单用均能部分抵抗代谢适应，但联合使用时产生协同效应。

代谢稳态的重编程
转录组分析揭示重要发现：限食组（WM）肝脏中有412个基因表达发生显著改变，而CagriSema组仅21个基因变化，其代谢谱更接近正常喂养组。这种"代谢无痕"特征提示药物可能通过重置体重设定点（body weight set point），而非强制机体进入能量匮乏状态来实现减重。

研究结论与意义
该研究首次量化证明：CagriSema约三分之一的减重效果来自对代谢适应的抵抗。这种双重作用机制突破了传统"食欲抑制剂"的认知框架，提出成功抗肥胖药物应同时调控能量摄入与消耗的新范式。从转化医学角度看，这种机制可能带来更持久的减重效果——临床数据显示，停止GLP-1类药物后体重常迅速反弹，而同时维持能量消耗的药物组合有望打破这一循环。

研究还提出了"代谢无痕减重"的创新概念：与强制节食导致的广泛代谢紊乱不同，药物诱导的减重保持了生理稳态，这或许解释了为什么患者用药后较少报告疲劳、应激等不良反应。未来研究需在更长周期、不同物种及人类临床试验中验证这一机制的普适性，并探索其背后的神经环路基础。这项发现不仅为CagriSema的临床应用提供理论支撑，更为开发下一代抗肥胖药物指明了方向。