P2Y6受体介导的小胶质细胞吞噬功能抑制加剧脑出血小鼠神经损伤：机制与治疗靶点探索

为解决脑出血（ICH）后小胶质细胞吞噬功能调控的机制空白，天津医科大学团队通过抑制P2Y6受体（P2Y6R）发现其通过减少血肿清除、加剧血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症（NF-κB/TNF-α通路激活），导致神经功能恶化。该研究为ICH治疗提供了新靶点，发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》。

　　

脑出血（Intracerebral hemorrhage, ICH）是一种致死致残率极高的卒中亚型，占所有卒中病例的15%。尽管现有治疗手段如降压、手术清除血肿等能缓解症状，但患者长期神经功能恢复仍不理想。近年来，小胶质细胞作为中枢神经系统的“清道夫”，其吞噬功能在ICH后血肿清除中的作用备受关注。然而，调控这一过程的关键受体及其分子机制尚未明确。

天津医科大学南开医院神经内科团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》发表的研究，首次揭示了嘌呤能受体P2Y₆R通过调控小胶质细胞吞噬功能影响ICH预后的全过程。研究人员发现，ICH后脑组织中P2Y₆R表达显著升高，并在第3天达到峰值。通过腹腔注射特异性抑制剂MRS2578（3 mg/kg）连续3天，可显著抑制小胶质细胞的吞噬活性——这一结论通过CD68/Iba-1双标免疫荧光得到验证：

关键技术方法包括：

1. 胶原酶诱导的ICH小鼠模型（n=168，死亡率8.3%）
2. 9.4-T MRI定量血肿和水肿体积
3. 免疫印迹检测P2Y₆R、炎症因子及紧密连接蛋白
4. 免疫荧光双标分析小胶质细胞吞噬与凋亡

主要研究结果

P2Y₆R表达动态变化
Western blot显示ICH后P2Y₆R表达随时间递增，第3天达峰值（P<0.01），MRS2578处理可显著降低其表达（图1）。

吞噬功能受损加剧病理损伤
MRI显示MRS2578组血肿体积增大23%，伴随更严重的血脑屏障破坏——紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-5表达降低40%（P<0.01）。神经功能评分（mNSS）和转角测试证实，抑制P2Y₆R导致5天后神经缺陷加重（P<0.05）。

神经炎症级联反应激活
MRS2578处理进一步升高促炎因子TNF-α和iNOS表达（P<0.01），并激活上游调控因子NF-κB。TUNEL染色显示，该组神经元和微胶质细胞凋亡增加2.1倍（P<0.001）。

结论与意义
该研究首次阐明P2Y₆R是ICH后小胶质细胞吞噬功能的关键调控靶点：

1. 高剂量MRS2578（3 mg/kg）通过抑制P2Y₆R削弱血肿清除能力，与既往低剂量（150 μg/kg）研究结论形成剂量依赖性差异
2. 提出“吞噬抑制-炎症放大-BBB破坏”的恶性循环机制，为联合治疗提供理论依据
3. 临床转化价值在于：P2Y₆R激动剂或可成为促进ICH后神经修复的新策略

研究团队特别指出，未来需通过类器官模型验证P2Y₆R调控的具体下游通路（如PI3K/AKT或MLCK）。该发现不仅适用于ICH，对阿尔茨海默病等涉及小胶质细胞功能障碍的神经系统疾病亦有借鉴意义。