全球原发性肉碱缺乏症遗传谱系与流行病学特征：基于gnomAD数据库的多族群分析

本研究针对原发性肉碱缺乏症(PCD)这一罕见遗传代谢病，通过分析gnomAD数据库中807,162例个体的SLC22A5基因变异数据，首次系统评估了全球九大族群的携带频率(1/95)和遗传患病率(1/35,000)。研究采用ACMG标准对213个致病/可能致病变异进行精准分类，揭示东亚人群患病率(1/20,000)显著高于芬兰人群(1/450,000)，为新生儿筛查和精准诊疗提供了重要依据。

　　

在生命早期隐匿却致命的原发性肉碱缺乏症(PCD)，是一种因SLC22A5基因突变导致OCTN2肉碱转运体功能障碍的遗传代谢病。患者因长链脂肪酸无法进入线粒体氧化，可能突发心源性猝死或出现肝脑损伤。尽管新生儿筛查已在中国部分地区发现1/20,000的发病率，但全球流行病学数据仍存在巨大空白——不同研究报道的患病率从北欧的1/70,000到法罗群岛惊人的1/297，这种数量级差异让临床决策陷入困境。

玉溪师范学院计算机科学系与浙江大学医学院附属第二医院眼科中心的研究团队，创新性地利用全球最大基因组数据库gnomAD v4的807,162例样本，开展了一项里程碑式研究。通过严格遵循ACMG(美国医学遗传学与基因组学学会)变异解读指南，研究人员从2209个SLC22A5基因变异中筛选出213个致病/可能致病变异，包括116个错义突变和94个蛋白质截短变异。研究首次计算出全球PCD遗传患病率为28.2/百万(约1/35,000)，其中非洲裔人群风险最高(49.2/百万)，而芬兰人群风险最低(4.5/百万)。该成果发表于《BMC Genomic Data》时，特别指出中国东部地区通过新生儿筛查发现的病例数可能被低估，建议将基因检测作为二级筛查手段。

关键技术方法包括：1) 从gnomAD v4数据库获取730,947例外显子和76,215例基因组数据；2) 采用ACMG/AMP标准联合ClinGen SVI工作组建议进行变异分类；3) 使用Hardy-Weinberg方程计算九大族群(非洲裔、东亚、欧洲非芬兰等)的携带频率和遗传患病率；4) 通过SpliceAI和Pangolin预测剪接变异功能影响。

研究结果显示：
Identify the pathogenic/likely pathogenic variants of SLC22A5
发现SLC22A5基因存在显著族群差异，如非洲裔人群特有的p.Val235Gly变异(MAF=3.1×10^-6)，而东亚人群高频变异p.Arg399Trp(MAF=3.16×10^-5)与既往新生儿筛查数据吻合。

Carrier frequency and genetic prevalence calculation
全球携带频率达10.6‰，其中非芬兰欧洲人群最高(11.7‰)，阿什肯纳兹犹太人最低(3‰)。值得注意的是，法罗群岛超高发病率可能源于奠基者效应而非突变率差异。

Discussion
研究揭示了当前新生儿筛查的局限性——单纯检测游离肉碱(C0)易受母体水平干扰。针对中国浙江3.4万新生儿筛查数据的再分析显示，联合基因检测可使检出率提升47%。作者建立的SLC22A5变异训练集，为开发AI预测模型提供了高质量数据基础。

这项研究不仅绘制了迄今最完整的PCD全球遗传图谱，更开创了利用群体基因组数据校准罕见病筛查策略的新范式。特别在亚洲人群中，p.Arg169Trp(MAF=2.23×10^-5)等高频变异的发现，为设计靶向筛查panel提供了分子依据。正如通讯作者Hang-Jing Wu强调的，该成果将推动PCD诊疗从"症状驱动"转向"基因预警"的新时代，对降低婴幼儿猝死风险具有重大公共卫生意义。