NR4A3通过促进M1样巨噬细胞极化重塑乳腺癌免疫微环境：机制探索与治疗新靶点

乳腺癌（BC）作为"冷肿瘤"对免疫治疗响应不佳，研究团队发现核受体NR4A3通过NF-κB通路促进M1样巨噬细胞极化，增强T细胞浸润与活化，显著抑制肿瘤生长。该研究为乳腺癌免疫治疗提供了新型生物标志物和潜在干预靶点。

　　

乳腺癌长期占据全球女性癌症发病率和死亡率的前列，其免疫抑制性微环境（Tumor immune microenvironment, TIME）中富含M2样巨噬细胞等免疫抑制细胞，导致肿瘤对治疗产生抵抗。这种"冷肿瘤"特性使得乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂等治疗响应不佳，如何"加热"肿瘤微环境成为临床突破的关键。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《npj Breast Cancer》发表的重要研究，揭示了核受体NR4A3通过调控巨噬细胞极化状态重塑TIME的新机制。研究人员通过分析TCGA数据库和临床样本发现，NR4A3高表达与乳腺癌良好预后显著相关，且与免疫激活型微环境特征（如CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润增加）密切相关。进一步机制研究表明，NR4A3通过直接结合p65增强NF-κB转录活性，促进巨噬细胞向促炎的M1样表型极化。动物实验证实，过表达Nr4a3的巨噬细胞可显著抑制E0771乳腺癌模型生长，并增强T细胞功能。这项研究为乳腺癌免疫治疗提供了新的生物标志物和干预靶点。

研究采用多组学整合分析技术，包括TCGA和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据挖掘、32例临床样本的多重免疫组化（mIHC）验证、THP-1巨噬细胞极化模型、蛋白质互作（Co-IP）验证，以及E0771小鼠同源移植瘤模型等关键技术方法。

主要研究结果：

NR4A3高表达与良好预后和免疫治疗敏感性相关
• TCGA数据分析显示NR4A3（而非NR4A1/2）高表达患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著延长，尤其在TNBC和Luminal B亚型
• NR4A3高表达肿瘤具有更高免疫评分（ESTIMATE算法）和免疫治疗响应评分（IPS）

NR4A3增强T细胞浸润与活化
• CIBERSORT分析显示NR4A3高表达组CD4⁺记忆T细胞、CD8⁺ T细胞显著增加
• mIHC证实高NR4A3肿瘤中IFN-γ⁺ T细胞比例升高，肿瘤细胞凋亡标志caspase 3表达增加

NR4A3主要分布于M1样巨噬细胞
• 单细胞转录组分析显示NR4A3在髓系细胞（特别是CD68⁺巨噬细胞）中特异性高表达
• M1极化巨噬细胞（IFN-γ/LPS诱导）NR4A3表达显著高于M0/M2型

NR4A3通过NF-κB通路促进M1极化
• NR4A3过表达显著上调iNOS、TNF-α等M1标志物，该效应可被NF-κB抑制剂BAY 11-7082逆转
• AlphaFold3预测和实验验证NR4A3通过氢键直接结合p65，稳定磷酸化p65（p-p65）

巨噬细胞NR4A3表达抑制肿瘤生长
• 过表达Nr4a3的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）显著延缓E0771肿瘤生长，伴随M1标志物（iNOS⁺CD68⁺）增加和T细胞浸润
• 人源化共培养实验显示NR4A3过表达巨噬细胞可增强T细胞产生IFN-γ和TNF-α的能力

这项研究首次系统阐明了NR4A3在乳腺癌免疫微环境重塑中的核心作用：作为巨噬细胞极化的分子开关，通过NR4A3-p65-NF-κB轴促进M1样表型转化，进而激活抗肿瘤免疫应答。从转化医学角度看，NR4A3不仅可作为预测免疫治疗响应的生物标志物（尤其对TNBC等难治亚型），其激动剂的开发更有望成为"冷肿瘤"免疫治疗的新策略。研究团队提出的"巨噬细胞重编程-T细胞激活"协同作用机制，为理解肿瘤免疫循环提供了新视角，也为联合免疫治疗方案的优化奠定了理论基础。