儿童活动性结核病的肠道菌群失调与血浆脂质代谢特征：多组学整合揭示疾病进展新机制

为阐明肠道菌群如何通过代谢重编程影响儿童结核病（TB）进展，北京儿童医院团队联合华西第二医院开展多中心研究。通过16S rRNA测序和血浆脂质组学（UHPLC-MS/MS）分析215例样本（98例TB患儿、37例非TB感染患儿、80例健康儿童），发现TB患儿肠道菌群α多样性显著降低，厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteriota）丰度升高而拟杆菌门（Bacteroidota）降低，且Blautia菌属丰度与疾病严重程度负相关。差异脂质代谢物（如LysoPC(16:0)）与特定菌属（Notaococcus、Bifidobacterium）显著关联。该研究首次揭示肠道菌群-脂质代谢轴在儿童TB中的作用，为精准诊断和免疫调节治疗提供新靶点。

　　

研究背景：亟待破解的儿童结核病免疫之谜

结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）引发的致命传染病，2021年全球新增116万儿童病例并造成21万人死亡。由于免疫系统未成熟，儿童更易发展为结核性脑膜炎、粟粒性结核等重症。尽管宿主-病原体互作是TB进展的核心，但肠道菌群如何通过"肠-肺轴"调节儿童抗MTB免疫的机制尚不明确。既往研究多聚焦成人，而儿童独特的菌群发育特征可能成为疾病调控的关键突破口。

为破解这一难题，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸疾病研究实验室孙琳团队联合四川大学华西第二医院、中国科学院微生物研究所等机构，开展了一项跨学科研究。团队通过整合微生物组学、脂质代谢组学和临床数据，首次系统描绘了儿童活动性TB的肠道菌群失调特征及其与血浆脂质代谢的互作网络，相关成果发表于《BMC Microbiology》。

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关键技术方法

研究纳入2020-2026年来自北京儿童医院和华西第二医院的215名≤14岁儿童，分为三组：活动性TB组（98例，含65例单纯性肺结核PTB、33例肺外结核EPTB）、非TB感染疾病对照组（DC, 37例）和健康对照组（HC, 80例）。所有TB患儿均在抗结核治疗前采集粪便和血浆样本：

1. 微生物组分析：采用16S rRNA基因V3-V4区测序（Illumina MiSeq平台），通过DADA2算法生成扩增子序列变异（ASV），SILVA 138数据库注释物种，QIIME计算α/β多样性。
2. 脂质代谢组分析：基于超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS/MS）技术检测血浆脂质，通过正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）筛选差异代谢物，并与LipidMaps数据库比对。
3. 临床关联分析：结合发热、食欲减退等症状及天冬氨酸氨基转移酶（AST）等实验室指标，利用Spearman相关性分析菌群-脂质-临床参数网络。

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研究结果

1. TB患儿肠道菌群多样性显著降低

通过Shannon指数和Observed species指数评估α多样性发现，TB组和DC组的菌群丰富度均显著低于HC组（Fig. 1A-B）。基于Bray-Curtis距离的主坐标分析（PCoA）显示TB组菌群结构明显偏离HC组和DC组（PERMANOVA P<0.05），表明MTB感染引发肠道生态失衡：

• 门水平变化：厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteriota）在TB组丰度升高（73.0% vs. 53.7%; 9.7% vs. 5.5%），拟杆菌门（Bacteroidota）和变形菌门（Proteobacteria）显著降低（6.6% vs. 24.6%; 9.0% vs. 13.9%）（Fig. 1E-F）。
• 属水平变化：Enterococcus（14.4% vs. 0.1%）、Subdoligranulum（10.3% vs. 3.1%）和Catenibacterium（5.1% vs. 0.06%）在TB组富集，而HC组的优势菌属Faecalibacterium、Bacteroides和Bifidobacterium丰度显著下降（Fig. 1G-H）。

2. 菌群特征关联疾病严重程度与MTB载量

重症TB（33例，含粟粒性结核、结核性脑膜炎）患儿与轻症组相比：

• β多样性差异显著（Fig. 2C），变形菌门丰度升高（4.9% vs. 1.5%），Blautia菌属丰度降低（0.8% vs. 3.8%）（Fig. 2D-F）。
  
  
• 基于粪便Xpert MTB/RIF Ultra检测的MTB载量分析显示，阳性患儿（58.2%）的变形菌门丰度升高而厚壁菌门降低，且Blautia与Escherichia-Shigella丰度分别呈负/正相关（Figure S2）。

3. 血浆脂质代谢重塑与菌群互作

TB组与DC组比较发现114种差异脂质（89种上调，25种下调），包括磷脂酰胆碱（PC）、溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）等类别（Fig. 3C-E）。KEGG通路富集提示这些脂质参与甘油磷脂代谢等通路（Fig. 3F）：

关键菌属与脂质显著相关：Notaococcu