转铁蛋白受体1（TfR1）核转位通过p53介导的染色质互作与全基因组调控促进肿瘤进展

研究人员发现转铁蛋白受体1（TfR1）在肿瘤细胞核内与p53相互作用，通过多组学分析揭示其通过调控核苷酸切除修复（NER）通路（如靶基因XPC）增强DNA损伤修复能力，临床数据证实核TfR1水平与结直肠癌恶性程度正相关，为肿瘤治疗提供新靶点。

　　

研究背景

铁代谢关键蛋白转铁蛋白受体1（Transferrin receptor 1, TfR1）长期以来被认为仅通过介导铁摄取参与细胞活动。然而，越来越多的证据表明TfR1具有非经典功能，但其分子机制尚不明确。尤其值得注意的是，TfR1在结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）等肿瘤中高表达，而CRC作为全球发病率第三的恶性肿瘤，预计到2070年将成为发病率第一的癌症。传统研究聚焦于TfR1的铁代谢功能，但其核定位现象及其在基因调控中的作用仍是未解之谜。

研究机构与方法

中国科学院生物物理研究所Kel^ong Fan团队通过杂交瘤技术制备特异性抗TfR1单克隆抗体，结合临床肿瘤组织微阵列（n=204）、CUT&Tag全基因组结合分析、RNA-seq转录组测序及表面等离子共振（SPR）等技术，系统研究了TfR1的核转位机制及其功能。

主要技术方法

1. 免疫组化与亚细胞分馏：验证TfR1在24种肿瘤组织及细胞系中的核定位
2. retrograde转运抑制实验：使用氯丙嗪（CPZ）和布雷菲德菌素A（BFA）阻断内吞-高尔基体-内质网-核转位途径
3. 多组学分析：CUT&Tag揭示TfR1与p53在启动子区的共定位（85.8%重叠），RNA-seq鉴定DNA损伤修复相关差异基因
4. 功能验证：彗星实验检测DNA断裂，流式细胞术分析顺铂（CDDP）诱导的凋亡
5. 临床队列分析：151例CRC样本评估核TfR1与肿瘤分期的相关性

研究结果

TfR1的核定位机制

• 免疫荧光和亚细胞分馏证实TfR1在HCT-116等细胞核内存在
• 核转位依赖clathrin介导的内吞和Sec61β易位复合体（K_D=6.82×10^-9 M）

TfR1-p53相互作用调控转录

• 质谱和Co-IP发现TfR1结合p53的51-53位氨基酸
• CUT&Tag显示48.7%的TfR1峰位于基因启动子区，与p53共享83.9%的motif

NER通路激活与肿瘤进展

• TfR1缺失使XPC表达降低60%，γH2AX积累增加1.4倍
• 临床数据显示核TfR1高表达与AJCC分期（P<0.001）和淋巴结转移正相关

结论与意义

该研究首次阐明TfR1通过"内吞-核转位"途径进入细胞核后，作为p53的转录共调控因子激活NER通路（如XPC），增强肿瘤细胞对DNA损伤的抵抗能力。临床队列分析揭示核TfR1可作为CRC恶性程度的生物标志物，为靶向TfR1核转位的抗癌策略提供理论依据。论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2025年影响因子10.212），为膜受体核转位的功能研究开辟了新方向。