硒通过调控P38 MAPK/NF-κB通路缓解甲氨蝶呤诱导睾丸损伤：男性生育力保护新策略

甲氨蝶呤（MTX）化疗易引发睾丸氧化应激与炎症损伤，导致男性不育。本研究聚焦硒（Se）对MTX诱导的睾丸损伤的保护机制，通过NMRI小鼠模型证实：硒通过抑制P38 MAPK和NF-κB通路，显著降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达，逆转MTX引起的生精障碍。该发现为临床化疗患者生育力保护提供了靶向干预新策略。

　　

论文解读

研究背景
甲氨蝶呤（MTX）作为广泛应用的化疗药物，在治疗恶性肿瘤和自身免疫疾病的同时，常导致睾丸组织损伤和男性不育。其核心机制涉及氧化应激、炎症因子风暴和凋亡级联反应，但关键信号通路调控机制尚未明确。尤其令人担忧的是，MTX会破坏生精小管结构，降低精子数量并诱发DNA突变。随着癌症发病率持续攀升，如何保护化疗患者的生育能力成为迫切需求。

在此背景下，沙赫尔科尔德医科大学（Shahrekord University of Medical Sciences）的研究团队聚焦硒（Selenium, Se）——一种具有强抗氧化特性的微量元素。既往研究表明，硒能促进睾酮合成、维持精子正常发育，但其是否通过调控P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路缓解MTX毒性尚属未知。本研究首次揭示硒通过靶向这两大通路，在动物模型中成功守护了男性生育力"生命线"。

关键技术方法
研究采用32只NMRI雄性小鼠，分为对照组、MTX组（20 mg/kg每周腹腔注射）、硒组（0.2 mg/kg/日）和MTX+硒联合组，干预5周。通过RT-qPCR检测睾丸组织P38和NF-κB mRNA表达；Western blot分析蛋白表达水平；ELISA法测定炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6浓度。数据经ANOVA和Tukey检验进行统计学分析（p<0.05为显著）。

研究结果

1. 硒显著抑制P38与NF-κB表达

• 基因层面：MTX组P38 mRNA表达较对照组激增4.3倍（p=0.0002），NF-κB mRNA升高5.1倍（p<0.0001）；而MTX+硒组使两者表达分别降低68%和72%（p<0.0001）。
• 蛋白层面：Western blot显示MTX组P38和NF-κB蛋白表达显著上调，联合硒干预后蛋白水平恢复至接近对照组（图1-C）。

2. 硒有效阻断炎症因子风暴

• ELISA检测发现：MTX组睾丸组织TNF-α、IL-6和IL-1β浓度较对照组升高3.8倍、4.2倍和3.5倍（p均<0.0001）。
• 硒干预使三种炎症因子水平下降60%-75%，接近正常范围（图2-A-C）。值得注意的是，单独硒组所有指标均与对照组无差异，证实其安全性。

结论与意义
本研究首次阐明：硒通过双重通路守护睾丸健康——

1. 通路调控：直接抑制P38 MAPK和NF-κB信号轴活化，阻断MTX诱导的氧化应激-炎症恶性循环。
2. 炎症逆转：显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子释放，减轻睾丸组织微环境损伤。
3. 生育力保护：维持生精细胞正常发育，为精子发生创造有利条件。

这一发现具有重要转化价值：对于接受MTX化疗的患者，辅助硒治疗可成为保护男性生育力的有效策略。相比传统抗氧化剂，硒的独特优势在于精准调控炎症核心通路。研究团队建议开展临床研究验证人体应用方案，推动"化疗-生育力保护"协同治疗新模式的建立。论文发表于《Scientific Reports》，为生殖毒理学研究提供了创新思路。