基于日本大型区域保险数据库的胆道癌风险因素鉴定：年龄、性别与代谢异常的协同作用

本研究通过分析日本静冈县625,513人的健康保险数据，首次在单一队列中系统评估了胆管癌(BDC)、胆囊癌(GC)和壶腹癌(AC)的差异化风险因素。研究人员发现年龄增长、男性性别、肝功能异常(γ-GTP≥100 IU/L)和代谢性疾病(如糖尿病)是共同风险因素，同时识别出各亚型特异性风险：乙肝/丙肝病毒与BDC、胆管结石与BDC/GC、胆囊结石与GC、风湿病与AC的显著关联。这项发表在《Scientific Reports》的研究为胆道癌(BTCs)的精准筛查提供了重要依据。

　　

胆道癌(Biliary Tract Cancers, BTCs)包括胆管癌(BDC)、胆囊癌(GC)和壶腹癌(AC)，是全球范围内预后极差的恶性肿瘤。在日本，BTCs占所有恶性肿瘤的2.2%，是第六大癌症死因，且发病率和死亡率呈现持续上升趋势。更严峻的是，多数患者确诊时已处于不可切除阶段，即使接受手术，中位生存期也不足12个月。这种"发现即晚期"的临床困境，使得识别高危人群、实现早期干预成为改善预后的关键突破口。

然而现有研究存在三大局限：一是多数研究聚焦单一BTC亚型，缺乏跨亚型的系统比较；二是壶腹癌的风险因素证据严重不足；三是东亚人群的大规模队列数据稀缺。针对这些问题，庆应大学医学院联合静冈县公共卫生研究生院的研究团队，创新性地利用日本静冈国民健康保险数据库(SKDB)，这项覆盖257万人的超大规模研究，首次在同一人群中全面揭示了BTCs各亚型的差异化风险图谱。

研究团队采用回顾性队列设计，纳入2012-2022年间完成健康体检且具有至少1年基线数据的625,513名参保者。通过多变量Cox比例风险模型，整合了体检指标（如γ-GTP、AST等肝功能参数）和合并症数据（采用Charlson-Elixhauser共病指数）。中位随访6.2年间，共检出1,433例BDC、838例GC和205例AC，年发病率分别为41.89、24.50和5.9例/10万人年。

研究结果揭示了三层重要发现：

共同风险因素
年龄是最强预测因子：80岁以上人群患BDC的风险是50岁以下者的34倍(HR=34.19)。男性性别使BDC、GC和AC风险分别增加84%、25%和59%。代谢异常方面，γ-GTP≥100 IU/L与BDC和AC风险显著相关（HR分别为2.94和3.25），而糖尿病使BDC和AC风险升高31%和83%。

亚型特异性风险
• 胆管癌(BDC)：乙肝(HR=1.73)和丙肝(HR=1.58)病毒感染、胆管结石(HR=3.40)是独立风险因素。亚组分析显示，低高密度脂蛋白(HDL<40 mg/dL)仅与肝内胆管癌(C221)相关，而高血压仅与肝外胆管癌(C240)相关。
• 胆囊癌(GC)：胆囊结石使风险激增285%(HR=3.85)，缺乏运动习惯(HR=1.23)也是独立预测因子。值得注意的是，虽然GC病例中女性占60%，但男性性别仍是风险因素，分层分析显示这种性别差异仅在合并胆囊结石的人群中存在。

• 壶腹癌(AC)：风湿性疾病使风险翻倍(HR=2.09)，是该亚型独有的风险特征。

预测模型效能
通过Harrell's c-index评估，包含所有变量的完整模型对BDC、GC和AC的预测效能分别为0.752、0.702和0.732。年龄的剔除使预测效能显著下降（c-index差值0.0563、0.0477和0.0392），证实了年龄在BTC风险评估中的核心地位。

这项研究首次在单一大型队列中绘制了BTCs的完整风险图谱，其临床意义体现在三个方面：首先，明确了可干预风险因素（如控制γ-GTP水平、治疗胆结石），为一级预防提供靶点；其次，识别的高危特征（如老年男性糖尿病合并胆管结石）有助于精准筛查；最后，亚型特异性风险模式的揭示，为未来开展差异化的监测策略奠定了循证基础。特别是发现风湿病与壶腹癌的关联、胆管结石对胆囊癌的影响等创新发现，拓展了对BTCs发病机制的认识边界。

研究也存在一定局限：未能区分癌症分期、缺乏基因检测数据，且老年参保者占比较高可能影响结果外推。未来需要结合分子标志物和前瞻性设计，进一步验证这些风险因素的预测价值。尽管如此，这项基于真实世界大数据的研究，已经为改善BTCs这一"沉默杀手"的早期 detection 提供了重要科学依据。