血浆脂质组与胰腺癌的免疫细胞介导机制：孟德尔随机化分析揭示CD4 Treg AC细胞的关键作用

本研究通过孟德尔随机化分析（MR）揭示了血浆脂质组（包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇等）与胰腺癌（PC）风险的因果关系，并首次发现CD4调节性T细胞（Treg AC）在磷脂酰肌醇（18:0_20:4）与PC关联中的介导作用（占比10.5%）。该成果为胰腺癌的免疫-代谢联合治疗策略提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

胰腺癌（PC）被称为“癌中之王”，其五年生存率不足10%，且发病率在欧美国家持续攀升。这种高度侵袭性肿瘤的早期诊断困难，手术切除率低，亟需探索新的防治策略。近年来，脂质代谢异常与肿瘤的关系备受关注，血浆脂质组（plasma lipidome）作为包含数百种脂质分子的复杂系统，已被发现与PC存在关联。然而，脂质组影响PC的具体机制尚不明确，尤其是免疫细胞是否在其中扮演中介角色仍属未知。

西安交通大学第二附属医院胸外科马春红团队联合该校第一附属医院等多个机构，利用大规模基因组数据，通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）这一“自然随机对照试验”方法，系统分析了179种血浆脂质组分与PC的因果关系，并首次揭示了免疫细胞的介导效应。相关成果发表在《Scientific Reports》上，为PC的代谢-免疫交互机制提供了关键证据。

研究采用三大关键技术：1）基于芬兰GeneRISK队列（n=7,174）和FinnGen联盟（1,626病例/314,193对照）的GWAS（全基因组关联研究）数据；2）两样本MR分析评估脂质组-PC关联，辅以加权中位数、MR-Egger等方法验证；3）两步MR法量化免疫细胞（791种特征）的介导效应，并通过异质性检验、多效性检验确保结果稳健。

血浆脂质组对PC的因果影响
通过逆方差加权（IVW）分析发现，6种脂质分子与PC风险显著相关：磷脂酰胆碱（O-16:0_20:4）和磷脂酰肌醇（18:0_20:4）水平每升高1单位，PC风险分别降低13%和13%；而磷脂酰胆碱（16:0_20:3）和鞘磷脂（d40:1）则分别增加23%和16%的风险。三酰甘油（54:6）和固醇酯（27:1/15:0）也显示保护作用。

免疫细胞的桥梁作用
在22种与PC相关的免疫细胞中，仅CD4调节性T细胞（Treg AC）介导了磷脂酰肌醇（18:0_20:4）的保护效应，介导比例为10.5%。这一发现提示，磷脂酰肌醇可能通过调控Treg细胞的免疫抑制功能间接影响PC进展。

该研究首次通过MR分析证实了特定脂质分子对PC的因果影响，并阐明免疫细胞的介导机制。尤其值得注意的是，不同结构的磷脂酰胆碱对PC表现出截然相反的作用，提示脂质分子的功能具有高度特异性。CD4 Treg细胞的介导效应为开发“脂质代谢-免疫微环境”联合干预策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索脂质组如何精确调控Treg细胞功能，以及这种调控是否受FoxP3表达水平的影响——既往研究显示，低FoxP3表达的Treg细胞可能通过分泌IFN-γ发挥抗肿瘤作用，而高表达亚群则具有免疫抑制特性。这些发现为突破PC免疫治疗瓶颈提供了新思路。