α-硫辛酸(ALA)与SARS-CoV-2 Omicron刺突蛋白的分子对接及ADME分析：抗氧化剂抗病毒潜力的新见解

本研究针对SARS-CoV-2 Omicron变异株引发的氧化应激与炎症反应，通过ADME分析、代谢预测和分子对接技术，系统评估了天然抗氧化剂α-硫辛酸(ALA)的药理学特性。研究发现ALA具有高胃肠道吸收率(-4.4 kcal/mol结合能)，能特异性结合Omicron刺突蛋白(PDB:7TLY)，并通过UGT/GSH代谢途径发挥抗氧化作用，为COVID-19辅助治疗提供了新型多靶点干预策略。

　　

在全球持续抗击COVID-19的背景下，SARS-CoV-2 Omicron变异株因其强大的免疫逃逸能力成为防控难点。病毒引发的氧化应激风暴和线粒体功能障碍，被认为是导致重症患者多器官损伤的关键因素。传统抗病毒药物面临变异株靶点突变失效的挑战，而天然抗氧化剂因其多靶点调控特性展现出独特优势。α-硫辛酸(ALA)作为线粒体酶辅因子，具有独特的二硫戊环结构，既能直接清除活性氧(ROS)，又能再生内源性抗氧化剂如谷胱甘肽(GSH)，但其抗SARS-CoV-2的具体分子机制尚不明确。

巴西卡里里地区大学(Regional University of Cariri)的Carlos Alonso Leite dos Santos团队在《Scientific Reports》发表研究，首次通过计算机辅助药物设计方法，系统分析了ALA与Omicron刺突蛋白的相互作用机制。研究采用ADME预测、毒性评估和分子对接等关键技术，特别关注了ALA的代谢转化途径（如UGT介导的共轭反应）及其与关键靶点（如COX-2和AChE）的相互作用模式。

主要技术方法

1. 使用SwissADME软件预测ALA的ADME参数（吸收、分布、代谢、排泄）
2. 通过ProTox 3.0和STopTox工具评估急性毒性
3. 采用AutoDock Vina进行分子对接（靶蛋白PDB ID:7TLY）
4. 应用ProtParam和SignalP 6.0分析蛋白序列特征
5. 利用深度学习模型预测代谢反应位点（如醌化、N-脱烷基化）

吸收、分布、代谢和排泄
ALA展现出优异的药物相似性：分子量206.33 g/mol，极性表面积87.90 ?²，符合Lipinski五规则且无违规。其胃肠道吸收率高达96%，但皮肤渗透率较低（Log Kp=-6.37 cm/s）。值得注意的是，ALA能通过血脑屏障（BBB渗透概率0.87），且不受P-糖蛋白(P-gp)外排影响。代谢分析显示其与UGT1A1强结合（概率0.99），可能影响其他药物的葡萄糖醛酸化过程。

毒性预测参数
计算机模型显示ALA的LD₅₀为502 mg/kg（毒性等级4），主要风险集中在眼部刺激（置信度70%）和急性口服毒性（置信度80%）。Brenk警报提示其二硫键可能引起蛋白质交联反应，但未检测到基因毒性（突变概率<0.9）。

小分子代谢
ALA在氧双键处发生弱环氧化反应（图2A），而UGT介导的羟基共轭反应强烈（图2D）。与谷胱甘肽(GSH)的中等反应性提示其可能通过硫醇-二硫交换参与氧化还原调控。值得注意的是，ALA对DNA仅显示中度碳反应性（图2E），降低了基因毒性风险。

靶点预测
ALA与人类乙酰胆碱酯酶(AChE)和COX-2的结合概率均达1.0（图3），这可能解释其报道的神经保护和抗炎作用。在啮齿类动物中，ALA对COX-2的亲和力尤为突出（小鼠26%，大鼠30.2%），暗示其可能通过抑制前列腺素合成缓解COVID-19相关的炎症风暴。

分子对接
ALA与Omicron刺突蛋白的结合能(-4.223 kcal/mol)接近阳性对照药物Ebselen(-6.369 kcal/mol)。关键相互作用包括：与LYS B:40的常规氢键、TYR A:95的π-σ作用（图9G）。值得注意的是，ALA的结合位点（如VAL B:86）避开了Omicron突变热点区域，这可能是其广谱抗病毒潜力的结构基础。

结论与意义
该研究首次揭示ALA通过三重机制对抗SARS-CoV-2：(1)直接结合刺突蛋白干扰病毒入侵；(2)通过UGT/GSH途径维持氧化还原平衡；(3)调控COX-2/AChE减轻炎症损伤。特别重要的是，ALA能提升细胞内GSH水平（通过促进半胱氨酸摄取），这恰好针对了COVID-19患者普遍存在的GSH耗竭现象。虽然二硫键带来的Brenk警报需要后续毒理学验证，但2.87的合成易得性评分支持其作为经济型辅助药物的开发潜力。这项研究为天然抗氧化剂的抗病毒应用提供了分子层面的理论依据，也为应对不断变异的冠状病毒指明了宿主导向治疗的新方向。