PTEN缺失导致小脑浦肯野细胞代谢信号紊乱：树突发育异常与性别特异性行为缺陷的机制研究

这篇研究揭示了PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）在出生后发育的小脑浦肯野细胞（PCs）中的关键作用。通过条件性敲除Pten基因，研究者发现PTEN缺失会破坏mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路，降低AMPK（AMP激活蛋白激酶）磷酸化水平，导致线粒体和溶酶体体积减少，进而引发树突发育异常和性别特异性的运动及行为缺陷。研究还证实，外源性AMPK激活剂AICAR或mTOR抑制剂Torin1可部分恢复PTEN缺失PCs的树突细胞器含量，为自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育疾病的治疗提供了新靶点。

　　

PTEN缺失改变浦肯野细胞出生后树突发育

PTEN作为PI3K/AKT/mTOR通路的负调控因子，其在小脑浦肯野细胞（PCs）中的条件性敲除（cKO）导致显著的发育异常。研究发现，P10阶段PTEN缺失PCs的树突分支和总长度显著增加，但到P14时反而减少，至P30恢复至正常水平。这种动态变化提示PTEN通过调控代谢平衡影响树突发育的阶段性进程。此外，PTEN缺失还导致树突增厚、神经丝蛋白积累及突触密度降低，这些结构异常与成年后的PC退化密切相关。

运动和行为缺陷的性别差异

PTEN缺失对早期运动功能的影响呈现性别特异性：P8雄性cKO小鼠更多表现为向行走过渡的对称运动，而雌性则保留爬行模式且运动不对称性更显著。至P30时，雄性cKO小鼠在梯级行走任务中表现出更严重的精细运动障碍。社会行为测试显示，P21的cKO小鼠（无论性别）均减少鼻对鼻互动，但雌性还表现出探索活动增多等非社会行为异常，暗示性别依赖的神经发育轨迹差异。

mTOR与AMPK信号失衡的代谢机制

PTEN缺失引发mTORC1通路过度激活，但P14阶段磷酸化S6核糖体蛋白（pS6R）反而降低，同时磷酸化mTOR（Ser2448）增加，提示存在S6K介导的负反馈调节。能量传感器AMPK的活性在P14 cKO PCs中显著降低，伴随树突内线粒体（PDHE1⁺）和溶酶体（LAMP1⁺）体积减少。COX组化显示P30 cKO小鼠分子层线粒体活性下降，表明代谢紊乱持续存在。

药物干预的修复潜力

体外实验发现，AMPK激活剂AICAR可提升cKO PCs树突的线粒体和溶酶体含量，而mTOR抑制剂Torin1还能促进树突分支。这两种干预均通过不同途径部分逆转PTEN缺失引起的代谢缺陷，但均未能完全恢复树突形态，提示需联合靶向多通路。

与ASD临床特征的关联

研究揭示了PTEN-ASD患者常见的小脑异常机制：PTEN缺失导致PC树突早期过度生长但后续停滞，与人类ASD的脑过度生长表型一致。性别差异的发现为临床中男性ASD患者更显著的宏脑症和女性更严重的运动障碍提供了潜在解释。该研究为开发针对代谢通路（如AMPK/mTOR）的神经发育障碍干预策略奠定了理论基础。