新型双靶点抗癌药物CRO-67在胰腺癌治疗中的突破：靶向肿瘤细胞与癌症相关成纤维细胞的协同抗肿瘤效应

胰腺导管腺癌(PDAC)的致死率高且治疗选择有限，其致密的纤维化微环境是导致化疗耐药的关键因素。澳大利亚新南威尔士大学团队开发了新型苯并吡喃类化合物CRO-67，通过患者来源肿瘤外植体模型和原位移植模型证实其能同时靶向PDAC细胞和α-SMA+癌症相关成纤维细胞(CAFs)，显著抑制细胞增殖并诱导G2/M期阻滞，还能重塑肿瘤基质、提高化疗敏感性，为PDAC联合治疗提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌症之王"，五年生存率不足13%，其高度纤维化的肿瘤微环境如同铜墙铁壁，不仅阻碍药物输送，还通过癌症相关成纤维细胞(CAFs)与肿瘤细胞的"共谋"促进转移和耐药。传统化疗对这类"武装到牙齿"的肿瘤收效甚微，而单纯靶向CAFs的策略又可能适得其反——既往研究显示完全清除α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)⁺ CAFs反而会加速肿瘤进展。这种治疗困境呼唤能同时瓦解肿瘤细胞与基质防御的双靶点武器。

澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校(UNSW Sydney)胰腺癌转化研究组与生物技术公司Noxopharm合作，基于苯并吡喃类抗癌药物结构，通过理性药物设计开发出新型化合物CRO-67。研究人员采用保留三维结构的患者来源PDAC外植体模型——这种模型能维持原始肿瘤的异质性和CAFs功能长达12天，以及原位移植小鼠模型，系统评估了CRO-67的双重打击能力。

研究主要运用了四项关键技术：1) 多克级规模合成苯并吡喃衍生物并通过超临界流体色谱分离对映体；2) 患者手术标本构建的3D外植体培养系统；3) 荧光激活细胞分选(FACS)分析细胞周期和凋亡；4) 偏振光显微镜定量胶原纤维密度。样本来源于16例未经新辅助治疗的PDAC患者手术标本。

CRO-05显著降低人PDAC外植体中肿瘤和CAF细胞频率
在4例患者外植体中，50μg/mL(145μM)的消旋体CRO-05使肿瘤细胞减少60%、α-SMA⁺ CAFs下降55%，增殖标志物BrdU⁺细胞降低70%，同时凋亡增加3倍。

CRO-67是CRO-05的活性对映体
体外实验显示1.5μM CRO-67与CRO-05同样能诱导MiaPaCa-2细胞和原代CAFs凋亡(增幅达300%)，而镜像分子CRO-68完全无效。

CRO-67在外植体中展现剂量依赖性疗效
5例患者数据显示，10μg/mL CRO-67即可使肿瘤细胞和CAFs减少80%，50μg/mL时几乎完全清除。匹配患者实验证实CRO-68在所有剂量下均无活性。

CRO-67通过G₂/M期阻滞发挥抗增殖作用
1.5μM CRO-67处理24小时后，MiaPaCa-2、PANC-1细胞和CAFs中G₂/M期细胞比例分别增加2.1倍、1.8倍和2.3倍，伴随凋亡率提升4倍。

CRO-67在体内选择性抑制高增殖肿瘤
在肿瘤体积增长>150%的小鼠亚组中，60 mg/kg CRO-67使肿瘤生长减少40%，转移率下降50%。全队列分析显示其显著降低α-SMA⁺ CAFs密度(降幅35%)，并增加开放血管比例(增幅60%)。

低剂量CRO-67模拟体内效果
1μg/mL CRO-67处理外植体时，肿瘤细胞减少幅度(30-75%)与体内效果相当，但凋亡诱导作用消失，提示联合治疗的必要性。

CRO-67增强标准化疗敏感性
在MiaPaCa-2细胞中，0.5μM CRO-67使吉西他滨、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的抑瘤效果分别提升2.2倍、1.8倍和2.5倍。

这项研究揭示了CRO-67作为PDAC治疗的双重破壁者：既是细胞周期破坏者——通过G₂/M期阻滞抑制高增殖肿瘤细胞；又是基质重塑者——适度减少CAFs而不完全清除，同时松解胶原、改善血管灌注。特别值得注意的是，患者外植体模型揭示的近乎"团灭"效果与动物模型中相对温和的疗效形成鲜明对比，这种差异可能源于药物代谢动力学问题，但也凸显了人体组织模型在转化研究中的不可替代性。研究团队已着手优化给药方案，并计划将CRO-67与最敏感的化疗药物奥沙利铂进行联合治疗开发，这或许能为突破PDAC治疗瓶颈提供新的"组合拳"。