高分辨率粪便药代动力学模型揭示口服抗生素在小鼠胃肠道的动态转运机制

本研究针对口服抗生素在胃肠道转运机制不清的问题，通过建立高分辨率粪便采样体系，首次量化了万古霉素(VCM)在小鼠体内的粪便药代动力学参数。研究人员采用4小时间隔的高频采样结合LC-MS/MS检测技术，构建了包含胃吸收相和盲肠排泄相的双室模型，揭示了剂量依赖性胃肠转运时间(tin)和清除率(CL)的个体差异，为优化抗生素治疗方案和评估胃肠动力提供了新工具。

　　

抗生素在胃肠道的精确转运过程如同"黑箱"，虽然临床已知口服万古霉素(VCM)对艰难梭菌感染有效，但其在肠道内的动态分布规律始终未明。传统非参数分析方法难以解释个体间药代动力学差异，且高时间分辨率的粪便浓度数据极度匮乏。这种认知空白直接影响了抗生素对肠道菌群作用机制的解读，也阻碍了精准给药方案的制定。

东京科学研究所计算学院的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，创新性地建立了每小时4次采样的高分辨率监测体系。通过给C57BL/6N小鼠口服1 mg/mL和20 mg/mL两种剂量VCM，采用固相萃取(SPE)纯化结合液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术，首次捕捉到抗生素浓度从缓慢上升到指数衰减的完整动态曲线。研究最关键的突破是构建了包含胃滞留相(t_tot)和盲肠排泄相(k_e)的生理学模型，该模型成功量化了高剂量组出现的胃肠转运延迟现象（20 mg/mL组t_in达25小时，是低剂量组的3倍）。

关键技术包括：1）建立4小时间隔的高频粪便采样方案；2）使用Oasis HLB 96孔板进行平行化固相萃取；3）采用Xevo TQD质谱仪进行VCM定量检测；4）基于SciPy库开发包含导数惩罚项的参数估计算法。

【粪便药代动力学特征】
通过LC-MS/MS检测发现，所有小鼠粪便VCM浓度均呈现剂量依赖性升高，高剂量组C_max达14 mg/g，是低剂量组的14倍。药时曲线下面积(AUC)分析显示，20 mg/mL组的AUC（3.7×10² mg·hr/g）显著高于1 mg/mL组（5.6 mg·hr/g），但剂量标准化后的AUC无统计学差异，支持线性药代动力学假设。

【胃肠转运模型】
建立的零级吸收模型将胃设为恒速释放室（释放速率1/t_in），盲肠作为一级消除室（速率常数k_e）。模型拟合显示高剂量组出现明显参数变异：H1和H2小鼠的t_in长达23-25小时，k_e降至0.16 hr^-1，提示高浓度VCM可能通过改变胃肠动力影响药物清除。盲肠内容物质量(A)的估计值(0.15-0.74 g)与文献报道的C57BL/6小鼠解剖数据相符，验证了模型的生理合理性。

这项研究通过建立首个能解析胃肠转运延迟的粪便药代动力学模型，为理解抗生素-菌群-宿主三方互作提供了量化工具。特别值得注意的是，模型参数k_e和t_in的个体差异可能反映胃肠动力状态，这为临床观察到的VCM疗效差异提供了机制解释。虽然小鼠与人类在盲肠解剖结构上存在差异，但该建模框架可通过调整室数量应用于人类研究。未来结合微生物组时序数据，该模型有望预测抗生素在肠道炎症等病理状态下的浓度变化，为个体化抗感染治疗提供理论依据。