综述：阿尔茨海默病病理中载脂蛋白E4的多重作用及潜在治疗策略

这篇综述深入探讨了ApoE4（载脂蛋白E4）在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，揭示了其通过促进Aβ（β淀粉样蛋白）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和代谢紊乱（如线粒体功能障碍）加剧AD病理的机制。文章系统评估了靶向ApoE4调控、抗Aβ/tau干预及代谢修复等新兴治疗策略，为开发个体化疗法提供了理论依据。

　　

载脂蛋白E4在阿尔茨海默病病理中的多重作用

Aβ病理的调控机制
ApoE4通过多种途径促进Aβ病理：增强β-淀粉样前体蛋白（APP）表达、激活β-分泌酶（BACE1）活性、干扰胆固醇代谢并导致内体运输异常。ApoE4结构的不稳定性使其与Aβ结合能力下降，从而抑制胰岛素降解酶（IDE）和脑啡肽酶（NEP）的清除功能。此外，ApoE4通过竞争性结合低密度脂蛋白受体（LRP1）阻碍Aβ内化，同时引发溶酶体碱化和自噬-溶酶体通路功能障碍，进一步加剧Aβ沉积。

tau病理的独立促进作用
研究发现ApoE4可不依赖Aβ直接诱导tau过度磷酸化。其机制包括：激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）等激酶，抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性；通过铁过载和活性氧（ROS）触发氧化应激；破坏神经元膜脂质组成，特别是降低磷脂酰胆碱（PC）比例。值得注意的是，ApoE4通过脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的内吞循环，既促进tau扩散又限制其降解，形成矛盾效应。

神经炎症的放大器作用
ApoE4显著增强小胶质细胞的促炎反应：通过激活NADPH氧化酶（NOX2）增加ROS产生，触发NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化，并负向调控髓系细胞触发受体2（TREM2）信号通路。在星形胶质细胞中，ApoE4诱导脂滴积累和不饱和脂肪酸堆积，通过分泌白细胞介素-1β（IL-1β）等细胞因子与微glia形成正反馈环路。

能量代谢的破坏者角色
ApoE4携带者早期即出现脑葡萄糖代谢降低，机制包括：竞争性抑制胰岛素受体（IR）内化、下调己糖激酶（HK）和葡萄糖转运体（GLUT）表达、破坏星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）。脂质代谢紊乱尤为突出——神经元中游离脂肪酸（FFA）积累导致线粒体解耦联，而少突胶质细胞的胆固醇合成障碍直接影响髓鞘形成。

靶向治疗的新策略
当前研发聚焦五大方向：

1. 阻断ApoE4-Aβ相互作用（如抗体HAE-4）
2. 调控TREM2/PI3K通路改善小胶质细胞功能
3. 使用肝X受体（LXR）激动剂增强ApoE4脂化
4. 基因治疗将APOE4转为APOE2（临床试验NCT05400330）
5. 联合靶向代谢异常（如PPARγ激动剂噻唑烷二酮类）

挑战与展望
尽管ApoE4作为AD最强遗传风险因素的地位明确，其作用机制仍存在"毒性功能获得"与"保护功能丧失"的争议。未来需结合单细胞测序和类器官模型，解析不同脑细胞来源ApoE4的差异效应。值得注意的是，抗Aβ抗体在ApoE4携带者中易引发淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），凸显个体化治疗的重要性。