综述：液-液相分离：脓毒症的潜在基础机制

这篇综述创新性地提出液-液相分离（LLPS）可能是脓毒症（sepsis）病理机制的核心，系统阐述了LLPS如何通过调控免疫应答（如NLRP6/TRAF6/cGAS等靶点）、炎症信号（NF-κB/STING-IRF3通路）和程序性细胞死亡（凋亡/焦亡/铁死亡）参与脓毒症发生发展，为这一致死性疾病的治疗提供了全新视角。

　　

液-液相分离：脓毒症的潜在基础机制

引言
脓毒症作为感染引发的全身炎症反应综合征，每年导致全球1100万死亡，其核心病理特征——免疫失衡与过度炎症的分子机制尚未完全阐明。近年研究发现，液-液相分离（LLPS）这一生物物理现象通过驱动无膜细胞器形成，在免疫、炎症和细胞死亡中发挥关键作用。

LLPS与脓毒症相关的先天免疫应答
NLRP6炎症小体激活
病毒双链RNA（dsRNA）通过结合NLRP6的LRR结构域诱导LLPS，形成液滴状凝聚体。这些凝聚体作为超分子组织中心招募下游凋亡相关斑点样蛋白（ASC），促进caspase-1激活和IL-18释放。关键的是，NLRP6 NACHT结构域中多聚赖氨酸序列（K^350-354）突变会破坏LLPS，导致抗菌防御能力显著下降。

TLR4炎症通路调控
LPS刺激下，肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）通过LLPS形成凝聚体，激活NF-κB信号。有趣的是，Hedgehog通路抑制蛋白Sufu可通过破坏TRAF6相分离抑制过度炎症。类似地，ALPK1识别细菌代谢物ADP-Hep后，触发TIFA与TRAF6共相分离，形成催化K63泛素化的反应区室。

cGAS-STING信号轴
cGAS与DNA结合后发生LLPS，其N端无序区域（IDR）通过增加DNA结合价态促进2',3'-cGAMP合成，进而激活STING-TBK1-IRF3通路。相分离的cGAS-DNA凝聚体能抑制TREX1核酸酶活性，维持适度的免疫激活。乳酸通过乳酰化修饰cGAS破坏其LLPS，揭示了脓毒症高乳酸血症与免疫抑制的分子关联。

LLPS与脓毒症中免疫细胞异常
中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成可能涉及染色质解聚的LLPS机制。在适应性免疫中，B细胞受体信号支架蛋白SLP65通过三相分离（与CIN85/囊泡）激活BCR信号，而T细胞中磷酸化LAT的LLPS驱动Grb2-SOS凝聚体形成，调控TCR信号转导。

LLPS与程序性细胞死亡
自噬调控
转录因子EB（TFEB）通过碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）结构域发生LLPS，形成具有高界面张力的凝聚体。p62在S⁴⁰³磷酸化后与K63泛素链结合，形成动态液相结构，促进选择性自噬。

凋亡与焦亡
p53通过无序区发生DNA依赖性LLPS，激活BAX/caspase-3凋亡通路。NLRP3炎症小体的LLPS（依赖ZDHHC7介导的棕榈酰化）是焦亡的关键开关。半乳糖凝集素-3（galectin-3）通过N端无序区LLPS促进caspase-4/11介导的焦亡。

铁死亡
铁死亡抑制蛋白1（FSP1）的LLPS异常会导致脂质过氧化加剧。长链非编码RNA IncFASA通过过氧化物还原酶1相分离调控铁死亡，而BRD4凝聚体可上调FSP1表达发挥保护作用。

展望
尽管LLPS在脓毒症中的作用尚处探索阶段，但TREM-1膜聚集的潜在相分离机制、神经元突触相关蛋白（如Tau）在脓毒症脑病中的相分离行为，都值得深入研究。靶向关键蛋白的相分离界面（如NLRP3 FISNA结构域疏水残基）可能成为治疗新策略。