综述：肽类配体激活的GPCR信号传导的结构解析：从分子机制到治疗应用

这篇综述系统阐述了近年来通过结构生物学技术（如X射线晶体学和冷冻电镜）揭示的肽类配体激活G蛋白偶联受体（GPCR）的分子机制，重点分析了AT1R、CCR5、MOR等A类受体及PTH1R、GLP-1R等B类受体的结构特征与药物开发案例。文章通过比较内源性与合成肽配体的结合模式，为靶向GPCR的理性药物设计（如GLP-1R激动剂司美格鲁肽）提供了关键见解，并展望了偏向性配体（biased ligands）和抗体药物在代谢疾病、疼痛管理等领域的应用前景。

　　

肽类结合GPCR：结构多样性、激活机制与药物开发

结构特征与肽类类型
GPCR作为人类最大的膜蛋白超家族，其七次跨膜（7TM）结构域通过胞外环（ECL）和胞内环（ICL）与肽类配体相互作用。肽类GPCR可识别神经肽（如内啡肽）、激素肽（如胰高血糖素）和调节肽（如血管紧张素），通过构象变化激活下游G蛋白（G_s/G_i/G_q）信号通路。冷冻电镜技术已解析约470个肽-GPCR复合物结构，揭示ECD和TMD的协同运动是B类受体（如GLP-1R）激活的关键特征。

A/B类受体的激活机制
A类受体（如AT1R）遵循经典激活模式：血管紧张素II的C端苯丙氨酸（F8）插入跨膜核心，破坏保守的MHN氢键网络，触发TM6外移形成G蛋白结合腔。而B类受体（如PTH1R）采用“两域结合”模型：PTH的C端先与ECD结合，N端再诱导TM6的PxxG基序弯曲，打开胞内腔。

关键靶点的结构药理学

• AT1R：奥美沙坦通过稳定MHN网络拮抗受体，而血管紧张素II类似物用于治疗低血压。
• CCR5：马拉维罗结合跨膜区变构口袋，阻断HIV入侵所需的构象变化。
• MOR：内吗啡肽的N端酪氨酸与D149^3.32形成盐桥，激活镇痛通路；芬太尼则通过占据“次要口袋”增强效力。
• GLP-1R：司美格鲁肽的脂肪酸修饰延长半衰期，其与ECD的独特相互作用推动每周给药方案的实现。

治疗应用与未来方向
结构指导的药物设计已催生多肽类似物（如替尔泊肽）和口服小分子（如PCO371）。偏向性配体（如oliceridine）可选择性激活G蛋白通路而减少呼吸抑制等副作用。抗体药物（如erenumab）和冷冻电镜技术的结合，将进一步拓展GPCR在代谢疾病和神经退行性疾病中的治疗潜力。

结论与展望

随着AlphaFold3等工具的应用，GPCR动态构象的解析将加速。未来需攻克多肽药物的口服递送难题，并探索受体寡聚化等复杂机制，为个性化治疗提供新靶点。