综述：R环：癌症炎症反应的关键驱动因素

这篇综述深入探讨了R环（R-loops）——由RNA-DNA杂交形成的三链核酸结构——在癌症相关炎症中的双重作用。文章系统阐述了R环通过激活cGAS-STING通路、TLR3和NF-κB等免疫信号，触发I型干扰素（IFN）反应，进而影响肿瘤微环境（TME）的机制，为靶向R-loop的癌症治疗提供了新视角。

　　

R环：癌症炎症反应的双刃剑

引言
细胞基因组持续面临结构变化，其中R环作为RNA与互补DNA链杂交形成的三链结构，在生理和病理过程中扮演关键角色。这种特殊结构既是转录调控的重要元件，又可能引发基因组不稳定性和细胞应激反应。在癌症中，R-loop的调控失衡形成了一种矛盾现象：过度积累会促进肿瘤发生，而激活的先天免疫反应却可能增强抗肿瘤效应。

R环的形成与解析
R-loop的动态平衡依赖于精密调控系统：

• 分解酶：RNase H1/H2直接切割RNA-DNA杂交链
• 解旋酶：SETX、DDX19等DEAD-box家族成员负责解开杂交结构
• 染色质重塑：SWI/SNF复合物通过核小体重排预防R-loop堆积
• 拓扑异构酶：TOP1缓解DNA超螺旋避免转录-复制冲突（TRCs）

当这些调控机制失效时，R-loop堆积会导致DNA双链断裂（DSBs）和染色体异常，成为癌症基因组不稳定的重要源头。

炎症触发机制
R-loop衍生的核酸片段被多种模式识别受体（PRRs）捕获：

• TLR3：特异性识别RNA-DNA杂交结构
• cGAS：感知胞质DNA激活STING-TBK1-IRF3轴
• 炎症小体：NLRP3和AIM2响应核酸信号释放IL-1β

这些通路共同促使I型IFN（IFN-α/β）大量产生，通过JAK-STAT信号上调MHC分子和趋化因子（如CXCL10），招募CD8⁺ T细胞和NK细胞形成抗肿瘤免疫。

血液系统恶性肿瘤中的典型案例

• AML/MDS：DDX41突变导致启动子区R-loop堆积，通过炎症级联反应异常扩增造血干细胞
• 多发性骨髓瘤：AATF/Che-1缺失破坏核旁斑（paraspeckles）功能，激活RIG-I介导的IFN反应
• 成人T细胞白血病：组成型活化的NF-κB与R-loop形成正反馈环，选择性地富集核苷酸切除修复（NER）缺陷细胞

实体瘤的特殊调控

• 乳腺癌：BRCA1-SETX复合物缺失使管腔祖细胞分化阻滞，导致基底样肿瘤发生
• 肺癌：SAMHD1缺失协同放疗增强IFI16-STING通路激活
• 肝癌：剪接因子SRSF1缺陷引发R-loop堆积，驱动非酒精性脂肪肝炎（NASH）样炎症

治疗启示
SWI/SNF复合物突变（如ARID1A缺失）肿瘤表现出独特的治疗敏感性：

1. cBAF复合物失活导致R-loop堆积，触发STING依赖性免疫应答
2. SMARCAL1缺陷同时抑制PD-L1表达并激活CD8⁺ T细胞功能
3. MYCN扩增的神经母细胞瘤中，极光激酶A（Aurora-A）与ATR抑制剂联用可诱导合成致死

未来展望
单细胞技术将揭示R-loop在肿瘤异质性中的作用，而特异性调控R-loop的小分子开发面临挑战——需平衡基因组稳定性维持与免疫激活效应。针对不同癌症亚型的R-loop干预策略，可能成为联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的新型治疗范式。