综述：裸盖菇素超越致幻作用的治疗潜力——基于与氯胺酮的共享机制

这篇综述系统比较了氯胺酮（NMDA受体拮抗剂）和裸盖菇素（5-HT2A受体激动剂）作为速效抗抑郁药（RAADs）的分子机制与临床潜力。通过解析二者在BDNF-TrkB信号通路、突触可塑性调控中的协同作用，提出通过5-HT2A受体偏向激动策略开发非致幻性抗抑郁药物的新思路，为重大抑郁障碍（MDD）治疗提供突破方向。

　　

速效抗抑郁的双轨机制

氯胺酮（ketamine）作为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，与裸盖菇素（psilocybin）这类靶向5-羟色胺_2A受体（5-HT_2AR）的致幻剂，看似分属不同药理体系，却在治疗抵抗性抑郁症（TRD）中展现出相似的快速起效特征。动物模型显示，单次给药即可在24小时内逆转慢性压力诱导的突触萎缩，这种时效性远超传统单胺类抗抑郁药需数周起效的特点。

分子靶点的殊途同归

氯胺酮通过阻断NMDAR抑制GABA能中间神经元，解除对谷氨酸能神经元的抑制，引发突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）激活风暴。而裸盖菇素通过5-HT_2AR激活磷脂酶C（PLC）信号级联，二者最终共同激活脑源性神经营养因子（BDNF）与其受体TrkB的结合。冷冻电镜研究揭示，这种结合会触发下游mTORC1信号通路的爆发式激活，促进树突棘新生和突触蛋白合成。

神经可塑性的时空密码

前额叶皮层（PFC）和海马体的在体成像研究表明，两种药物均能重塑抑郁相关的神经环路。氯胺酮优先增强谷氨酸能突触的长期增强（LTP），而裸盖菇素则通过5-HT_2AR介导的突触后电位（EPSP）增幅促进突触重构。值得注意的是，在缺乏BDNF的小鼠中，二者的抗抑郁效应完全消失，证实神经营养信号的核心地位。

致幻与治疗的解耦策略

裸盖菇素的致幻作用源于5-HT_2AR激活触发的默认模式网络（DMN）解体。最新研究发现，某些偏向性激动剂（如TBG）可选择性激活β-arrestin通路而非Gq蛋白通路，在动物模型中保持促突触生长效应而不引发头悬臂实验（HDE）阳性反应。这为开发非致幻型5-HT_2AR调节剂提供了理论依据。

临床转化的挑战与机遇

II期临床试验显示，单次裸盖菇素给药可使68%的TRD患者汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评分降低≥50%，疗效持续达6周。但药物监管和致幻副作用仍是障碍。相比之下，氯胺酮的静脉制剂虽已获批，但存在成瘾风险。未来研究需聚焦于：①开发基于BDNF-TrkB通路的生物标志物 ②优化给药方案 ③探索药物联用的协同效应。