Dishevelled-1（DVL1）与ETS1转录因子协同调控全局转录组变化：揭示Wnt信号通路中核DVL1的转录调控新机制

本研究针对核Dishevelled-1（DVL1）在转录调控中的分子机制这一关键科学问题，通过整合RNA测序（RNA-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）技术，首次揭示了DVL1通过结合ETS1转录因子靶向特定基因组位点，从而全局调控基因表达的新机制。研究发现DVL1表达变化可影响超过50%的转录组，且与肿瘤发生、免疫调节等病理过程密切相关，为理解Wnt信号通路中DVL1的核功能提供了重要理论依据。

　　

在生命科学领域，Wnt信号通路如同交响乐团的指挥，协调着细胞增殖、分化和迁移等关键生命活动。Dishevelled（DVL）蛋白家族作为该通路的核心支架蛋白，长期被认为仅发挥胞质功能。然而近年研究发现，DVL能穿梭至细胞核内，但其核内作用机制仍是未解之谜——它如何影响基因表达？是否存在转录因子伙伴？这些问题直接关系到对发育异常和癌症等疾病机制的认知。

美国德克萨斯大学健康科学中心（University of Texas Health Science Center）的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果。他们通过多组学联用技术，首次绘制出DVL1的全基因组结合图谱，并揭示其通过ETS1转录因子靶向调控基因表达的分子机制。关键技术包括：1）采用MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞模型进行DVL1过表达和敲除实验；2）整合RNA-seq和ChIP-seq分析全局转录变化与DNA结合位点；3）通过免疫共沉淀（Co-IP）验证DVL1-ETS1蛋白互作；4）利用染色质免疫共沉淀（ChIP-reChIP）证实共定位现象；5）结合SIRT1抑制剂探究表观遗传调控机制。

研究结果

DVL1表达变化导致全局转录组重塑

RNA-seq分析显示，DVL1过表达（DVL1^OE）使11,114个基因发生显著差异表达（padj<0.05），其中5,399个上调、5,715个下调。这些基因涉及细胞迁移（如MMP1）、免疫调节（如CXCR4）等通路，且8个线粒体tRNA异常表达，提示DVL1调控范围远超预期。

DVL1全基因组结合特征

ChIP-seq揭示DVL1在启动子区（如Wnt通路基因）、增强子标记（H3K27ac、H3K4me1）区域广泛富集。特别在ETS1调控基因（BMP2、PTEN等）启动子区发现共有motif，暗示转录因子协作可能。

ETS1是DVL1的核内导航因子

通过LOLA分析预测35个潜在互作转录因子，其中ETS1在MDA-MB-231中高表达。Co-IP证实核内DVL1-ETS1直接互作，ChIP-reChIP显示二者在BMP2等基因启动子区共定位。关键发现是：ETS1敲除虽不影响自身结合，但使DVL1从这些位点完全消失，证明DVL1依赖ETS1进行基因组定位。

SIRT1调控DVL1/ETS1转录复合体

SIRT1抑制剂处理导致DVL1和ETS1从靶基因启动子解离，显著改变基因表达模式。这提示SIRT1介导的乙酰化修饰可能调控该复合体的稳定性。

这项研究首次系统阐释了核DVL1通过ETS1实现基因特异性调控的分子机制，突破了传统认知中DVL仅作为Wnt通路胞质支架蛋白的局限。发现DVL1-ETS1-SIRT1三元复合体的调控网络，不仅为理解Robinow综合征等发育疾病提供新视角，更为三阴性乳腺癌等恶性肿瘤的靶向治疗开辟了新思路。该成果将推动针对DVL1核转运和转录调控功能的药物研发，具有重要的理论和临床价值。