西马脑炎病毒与PCDH10受体结合的结构基础解析：揭示α病毒入侵机制与受体转换的分子奥秘

本研究针对西马脑炎病毒（WEEV）与新型受体PCDH10的相互作用机制展开突破性探索。研究人员通过冷冻电镜技术解析了WEEV病毒样颗粒（VLPs）与人源PCDH10-EC1-EC2复合物的2.99 ?高分辨率结构，首次揭示EC1结构域插入E2-E1异源二聚体裂隙的精确结合模式。研究发现E2Q153L突变可恢复非致病株Imperial-181的受体结合能力，而禽类PCDHR89则是跨种传播的关键残基，为理解α病毒受体转换与致病性演变提供了重要结构依据。

　　

在蚊媒传播的α病毒家族中，西马脑炎病毒（WEEV）以其高致死率位列生物安全三级病原体，能通过气溶胶传播引发严重脑炎。尽管20世纪末其流行强度显著减弱，但病毒在"隐匿期"发生的受体使用模式转变与致病力衰减的关联始终成谜。传统认知中，VLDLR和ApoER2是WEEV的主要受体，但新发现的非致病株却无法利用这些受体，暗示存在未知的入侵机制。这一科学盲区不仅阻碍了抗病毒策略开发，更使预测病毒跨种传播风险变得困难。

中国广州实验室和郑州大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究破解了这一难题。研究首次证实原钙粘蛋白10（PCDH10）是WEEV的通用哺乳动物受体，并通过冷冻电镜技术捕捉到WEEV毒株71V1658的VLPs与人源PCDH10-EC1-EC2复合物的精细结构。研究创新性发现病毒E2蛋白的153位残基如同"分子开关"——当强毒株的E2L153突变为谷氨酰胺（Q）时，会破坏与PCDH10的疏水相互作用，导致Imperial-181等非致病株丧失哺乳动物感染能力。更引人注目的是，禽类PCDH10第89位的精氨酸（R）如同"物种通行证"，使病毒得以在鸟类中持续传播。这些发现为解释WEEV流行病学特征提供了分子层面的答案。

关键技术方法包括：采用HEK293F细胞系统表达WEEV VLPs和PCDH10-EC1-EC2-Fc融合蛋白；通过300 kV冷冻电镜采集17,711张复合物显微图像；运用对称扩展和局部重构策略将q3刺突分辨率提升至2.99 ?；利用生物膜层干涉技术（BLI）定量测定突变体结合亲和力；构建SINV-WEEV假病毒系统验证受体功能。

【Cryo-EM结构解析】
冷冻电镜结构显示，PCDH10的EC1结构域如同"分子楔子"插入两个相邻E2-E1异源二聚体形成的裂隙中，接触面积达1080 ?²。其中EC1的Q1、N40、R42残基与病毒E1融合环（E1W89）和E2β-ribbon基序（E2K181）形成关键相互作用网络。值得注意的是，EC2结构域如同"自由摆动的尾巴"，未与病毒颗粒产生接触，颠覆了传统多结构域协同识别的猜想。

【结合界面分析】
研究团队将相互作用界面划分为四个功能区域：区域1中EC1的Q1与E1N228形成氢键，如同"分子胶水"；区域3的EC1-R42与相邻E2'-D160'形成盐桥，构建"跨异源二聚体"结合模式；区域4的EC1-L85与E2'-L153'疏水堆叠，这一相互作用在Imperial-181毒株中因E2Q153L突变而破坏，成为致病性差异的结构基础。

【受体转换机制】
通过系统比较不同WEEV毒株，研究发现强毒株能同时利用PCDH10和VLDLR/ApoER2，而当代弱毒株则出现"受体谱系收缩"。E2蛋白153位点的亮氨酸/谷氨酰胺多态性如同"进化标记"，控制着病毒在哺乳动物与禽类宿主间的切换能力。特别重要的是，禽类PCDH10-R89通过稳定与E2P148的相互作用，为病毒在鸟类中的持续传播提供了"分子立足点"。

这项研究首次绘制了α病毒与PCDH10受体结合的原子级蓝图，揭示WEEV通过"双受体识别模式"（PCDH10/VLDLR）增强致病力的分子机制。发现E2L153和PCDHR89这两个"分子指纹"不仅解释了病毒在隐匿期的适应性进化，更为跨种传播风险预警提供了生物标记。从转化医学角度看，鉴定的EC1关键结合表位（如Q1-N40-R42三联体）为设计广谱抑制剂开辟了新途径，而E2蛋白153位点则可作为减毒疫苗开发的理性突变靶标。该研究建立的"结构-功能-进化"三位一体分析框架，为其他新发再发病毒的受体研究提供了范式。