YY1通过稳定肿瘤相关巨噬细胞中HIF-1α抑制前列腺癌免疫治疗响应的机制研究

本研究揭示了转录因子YY1在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中通过相分离机制稳定HIF-1α、促进前列腺癌免疫抑制微环境形成的关键作用。研究人员发现缺氧条件下YY1与NUSAP1相互作用促进HIF-1α的SUMO化修饰，抑制其泛素化降解，并开发了靶向降解YY1的DNA纳米结构YY1-DcTACs，为"免疫冷"肿瘤前列腺癌的免疫治疗提供了新策略。该成果发表于《Nature Communications》。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，长期以来面临免疫治疗响应率低的困境，被归类为典型的"免疫冷"肿瘤。这种治疗抵抗性与肿瘤微环境(TME)中免疫抑制性细胞浸润密切相关，特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在缺氧区域的异常聚集。缺氧诱导因子HIF-1α作为缺氧应答的核心调控因子，其稳定性和功能调控机制尚未完全阐明，这成为改善前列腺癌免疫治疗的关键科学问题。

东南大学附属中大医院泌尿外科的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究中，揭示了转录因子YY1通过相分离机制稳定TAMs中HIF-1α表达、促进免疫抑制微环境形成的新机制。研究发现缺氧条件下YY1发生酪氨酸磷酸化诱导的相分离，与NUSAP1协同促进HIF-1α的SUMO化修饰，抑制其泛素化降解。基于这一机制，团队创新性开发了靶向降解YY1的四面体DNA纳米结构YY1-DcTACs，在动物模型中显著增强了CD8⁺ T细胞浸润和抗肿瘤效果。

研究采用了多种关键技术方法：成像质谱技术(IMC)分析46例前列腺癌患者组织样本的空间分布特征；构建YY1条件性基因敲除小鼠模型；开发基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术的YY1-DbTACs和响应型YY1-DcTACs纳米结构；应用荧光漂白恢复(FRAP)等技术验证蛋白相分离特性。

YY1⁺巨噬细胞在缺氧前列腺癌组织中聚集
通过IMC技术分析46例前列腺癌和26例癌旁组织发现，YY1⁺巨噬细胞在HIF-1α高表达的缺氧区域特异性富集，且YY1表达水平显著高于非缺氧区域。这一现象在癌旁组织中未观察到，提示YY1在肿瘤微环境中的特殊作用。

缺氧通过酪氨酸磷酸化增强YY1相分离
缺氧条件下，YY1的固有无序区域(IDR)发生Lyn激酶介导的酪氨酸磷酸化(位点Y145/Y185/Y251/Y254)，促进核内相分离液滴形成。关键发现显示，YY1锌指结构域中氨基酸296-320片段对其核定位和相分离至关重要。

YY1-NUSAP1-HIF-1α轴稳定HIF-1α蛋白
机制研究表明：1) YY1与NUSAP1通过YY1^200-220和NUSAP1^240-250区域直接结合；2) NUSAP1的SAP结构域促进HIF-1α的SUMO2/3修饰(K391位点关键)；3) 该修饰抑制HIF-1α泛素化，延长其半衰期；4) HIF-1α的IDR1/2区域介导其相分离，SUMO化增强液滴形成。

靶向干预展现治疗潜力
小分子tenapanor可破坏YY1-NUSAP1-HIF-1α相互作用；创新设计的YY1-DcTACs能响应M2巨噬细胞标志物CD206 mRNA释放活性成分，显著抑制小鼠皮下肿瘤生长(体积减少>50%)，并增加CD8⁺ T细胞浸润。联合PD-1抑制剂或OVA特异性T细胞可产生协同抗肿瘤效果。

这项研究首次阐明了YY1在TAMs中通过相分离调控HIF-1α稳定性的分子机制，突破了传统认为HIF-1α主要受氧依赖性羟基化/VHL通路调控的认知。临床意义在于：1) 为"免疫冷"肿瘤提供新的治疗靶点；2) 开发的YY1-DcTACs实现细胞类型特异性蛋白降解；3) 相分离与PTM交叉调控机制为肿瘤免疫研究提供新视角。研究不仅为前列腺癌免疫治疗耐药提供了解决方案，其技术平台也可拓展至其他YY1高表达肿瘤的治疗。