纹状体星形胶质细胞调控小鼠行为灵活性和全身代谢的机制研究

研究人员针对肥胖及其相关认知功能障碍的机制展开研究，聚焦纹状体星形胶质细胞在慢性高脂高糖饮食（HFHS）暴露下的作用。通过化学遗传学操控背侧纹状体（DS）星形胶质细胞，发现其激活可改善肥胖小鼠的逆转学习缺陷，并揭示伏隔核（NAc）与DS星形胶质细胞对代谢底物利用的差异性调控。该研究为理解肥胖中神经胶质-神经元互作提供了新视角，发表于《Nature Communications》。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，与认知功能障碍和代谢紊乱密切相关。尽管已知高脂高糖饮食（HFHS）会劫持大脑奖赏系统，导致从目标导向行为向冲动性进食转变，但纹状体星形胶质细胞在这一过程中的作用仍不清楚。法国巴黎西岱大学（Université Paris Cité）的研究团队在《Nature Communications》发表的研究揭示了这一机制。

研究人员采用化学遗传学、钙成像技术和代谢分析等方法，结合Aldh1l1-Cre和C57BL/6J小鼠模型，探究了HFHS饮食对纹状体星形胶质细胞的影响。通过病毒介导的GCaMP6f和hM3Dq表达，结合离体脑片成像和在体光纤记录，分析了星形胶质细胞与神经元的动态活动。

高脂饮食诱导肥胖导致纹状体星形胶质细胞反应性增强

研究发现，长期HFHS饮食会显著增加背侧纹状体（DS）和伏隔核（NAc）中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达，且GFAP强度与体脂含量呈正相关。DS星形胶质细胞的形态学改变表现为球形度和覆盖面积减少，而NAc区域则未出现类似变化。

星形胶质细胞钙信号呈现区域特异性改变

通过Glast-GCaMP6f小鼠模型发现，肥胖状态下DS星形胶质细胞微域Ca²⁺信号的时间相关性增强，而NAc区域则表现为Ca²⁺信号强度增加但时间相关性降低。这种差异提示纹状体不同亚区的星形胶质细胞对代谢挑战存在异质性响应。

化学遗传学激活改善肥胖相关认知缺陷

在T迷宫逆转学习任务中，肥胖小鼠表现出明显的灵活性障碍。通过AAV介导的DS星形胶质细胞hM3Dq表达，CNO激活显著恢复了肥胖小鼠的逆转学习能力。光纤记录显示，这一行为改善伴随着DS神经元在奖励臂探索期间活动的整体下调。

纹状体亚区对代谢的差异性调控

代谢监测显示，NAc星形胶质细胞激活促进瘦小鼠的脂质利用，而DS激活则在HFHS短期暴露后增强脂肪酸氧化（FatOx）。值得注意的是，这种代谢调控依赖于食物可获得性和昼夜节律，在禁食状态下效果减弱。

研究还发现，星形胶质细胞的调控可能通过多巴胺D2受体（D2R）神经元发挥作用。离体实验表明，hM3Dq激活可增强D2R-SPNs的Ca²⁺信号强度，同时减轻氟哌啶醇诱导的僵住症。

这项研究首次系统阐明了纹状体星形胶质细胞在整合代谢与认知功能中的关键作用。DS星形胶质细胞激活可逆转肥胖诱导的认知灵活性损伤，而NAc和DS星形胶质细胞对代谢的差异性调控为理解肥胖的神经机制提供了新视角。这些发现提示，靶向特定脑区星形胶质细胞可能成为改善肥胖相关代谢和认知障碍的新策略。研究也提出了许多待解问题，如星形胶质细胞调控神经活动的具体分子机制，以及这些发现在雌性动物中的普适性等，为未来研究指明了方向。