EPAS1调控慢性脑低灌注诱导静脉功能障碍的机制研究及其在血管性痴呆治疗中的潜在价值

本研究针对血管性痴呆的第二大诱因——慢性脑低灌注，通过建立双侧颈动脉狭窄(BCAS)小鼠模型，结合单细胞转录组学和人类细胞实验，首次揭示EPAS1(HIF-2α)介导的静脉内皮细胞异常重塑是脑血管损伤的关键机制。研究人员发现抑制EPAS1可改善脑血管异常、减轻小胶质细胞活化，并通过循环内皮细胞(CECs)生物标志物证实静脉功能障碍与人类认知衰退相关，为靶向血管正常化治疗提供了新策略。

　　

脑血管疾病是导致痴呆的第二大病因，其中慢性脑血流不足引发的血管性认知障碍尤为棘手。尽管已知脑血流减少会导致白质损伤和认知功能下降，但脑血管系统如何响应持续低氧状态、不同血管亚型是否存在差异响应等问题仍不清楚。更关键的是，这种血管异常是否具有可逆性？能否找到特异性干预靶点？这些问题成为阻碍血管性痴呆治疗发展的瓶颈。

南洋理工大学李光前医学院Christine Cheung团队在《Nature Communications》发表的研究，通过创新性地结合小鼠模型和人类细胞实验，揭示了EPAS1（又称HIF-2α）在慢性脑低灌注条件下特异性调控静脉内皮细胞功能异常的分子机制。研究发现抑制EPAS1不仅能逆转血管重塑，还能改善脑血流灌注并减轻神经炎症，同时首次在人类患者中证实静脉内皮损伤与认知功能下降的直接关联，为血管性痴呆的早期诊断和精准治疗提供了全新视角。

研究团队运用四大关键技术：1）建立双侧颈动脉狭窄(BCAS)小鼠模型模拟慢性脑低灌注；2）采用单细胞RNA测序解析前额叶皮层内皮细胞亚型的转录组变化；3）开发人多能干细胞分化的动静脉内皮细胞体外模型；4）通过流式细胞术检测47例人类受试者循环内皮细胞(CECs)中静脉标志物ACKR1的表达。这些技术组合实现了从动物模型到人类研究的跨物种验证。

【差异性的动静脉响应】通过激光多普勒血流仪监测发现，BCAS手术后小鼠脑血流立即下降至基线60-70%，5天后部分恢复并维持30天慢性低灌注状态。三维血管成像显示静脉血管在术后10天即出现出芽增生，而动脉血管直到60天才出现延迟的血管生成反应。静脉管腔直径显著增加，伴随eNOS表达上调，提示主动血管扩张而非被动调节。

【单细胞转录组揭示促血管生成静脉细胞】前额叶皮层单细胞测序发现，BCAS组静脉和静脉-毛细血管内皮细胞比例显著增加。基因富集分析显示静脉内皮细胞特异性激活血管生成、胚胎发育相关通路，关键转录因子Epas1表达显著上调。这些基因特征与人类静脉前体细胞的发育程序高度相似，表明慢性缺氧诱导静脉细胞"去分化"。

【EPAS1偏好性调控静脉缺氧响应】人多能干细胞分化的静脉内皮细胞在1%低氧条件下表现出持续48小时的EPAS1核转位和ID1基因表达，而动脉细胞仅短暂响应。体外血管形成实验证实，EPAS1抑制剂PT2385可完全阻断低氧诱导的静脉管状结构形成。

【EPAS1抑制恢复脑血流】体内干预实验显示，PT2385治疗30天使BCAS小鼠脑血流恢复至假手术组水平，逆转血管密度增加和静脉出芽增生。特别值得注意的是，治疗选择性地减少静脉相关小胶质细胞的活化和聚集，而动脉相关小胶质细胞不受影响。

【静脉功能障碍与人类认知关联】临床研究发现，轻度脑血管病变患者中循环内皮细胞(CECs)数量与脑灌注呈负相关。通过单细胞数据库筛选静脉标志物ACKR1，发现脑血管疾病患者ACKR1+ CECs比例显著增加，且与执行功能和语言能力下降密切相关。表观遗传分析还发现认知相关SNP rs34743896与EPAS1基因位于同一拓扑关联域。

这项研究的重要价值在于：1）首次阐明EPAS1是慢性脑低灌注下静脉重塑的关键介质，解释了静脉内皮在脑血管疾病中的特殊易感性；2）开发EPAS1靶向干预策略，证明血管正常化可同时改善血流灌注和神经炎症；3）建立循环静脉内皮细胞作为可转化的生物标志物，为血管性痴呆的早期诊断提供新工具。研究提出的"动静脉失衡"理论为理解脑血管疾病区域特异性损伤提供了新框架，也为靶向EPAS1的药物开发奠定了科学基础。