基因组尺度代谢模型指导的定制化活体生物治疗产品系统设计框架

本研究针对活体生物治疗产品(LBP)开发中面临的菌株筛选、安全评估和个性化设计难题，创新性地提出基于基因组尺度代谢模型(GEM)的系统框架。研究人员通过整合AGORA2数据库和FBA(通量平衡分析)技术，建立了涵盖IBD(炎症性肠病)和PD(帕金森病)的个性化多菌株LBP设计策略，为微生物组疗法提供了可量化的代谢互作评估体系，推动精准医疗在微生物治疗领域的应用。

　　

在人类与微生物共演化的漫长历史中，肠道菌群已成为影响宿主代谢、免疫和神经功能的"第二基因组"。然而当这种微妙平衡被打破时，便可能引发从炎症性肠病(IBD)到帕金森病(PD)等一系列疾病。传统活体生物治疗产品(Live Biotherapeutic Products, LBP)开发面临三大困境：依赖经验性筛选导致效率低下、个体间微生物组差异影响疗效稳定性、以及复杂的作用机制(MoAs)难以系统解析。

针对这些挑战，韩国科学技术研究院的研究团队在《npj Systems Biology and Applications》发表创新成果，提出基因组尺度代谢模型(Genome-Scale Metabolic Models, GEM)驱动的LBP开发框架。该研究通过整合AGORA2数据库中7,302个人体微生物GEM，结合通量平衡分析(FBA)和社区代谢模型(Co-GEM)技术，建立了从菌株筛选到个性化配方的全流程计算体系。关键技术包括：利用AGORA2数据库获取菌株特异性代谢网络；通过FBA模拟营养需求与代谢物分泌；构建宿主-微生物整合模型预测SCFA(短链脂肪酸)等关键代谢物通量；应用gLV(广义Lotka-Volterra)模型评估多菌株生态稳定性。

GEM-based modeling and analysis of LBP candidates with therapeutic potential
研究团队首先构建了43种治疗性菌株的GEM库，包含传统益生菌如双歧杆菌(Bifidobacterium)和新型益生菌如Akkermansia muciniphila。通过模拟必需营养需求，成功指导了不可培养菌株的培养基优化。特别值得注意的是，模型预测到Limosilactobacillus reuteri菌株间组胺生物合成的显著差异，这与实验观测结果高度一致。

Model-guided systematic framework for selecting and designing LBP
提出的三级筛选框架包含：1)基于AGORA2的初筛，如鉴定出803个拮抗致病性大肠杆菌的GEM；2)质量评估中，pH适应性模型准确预测了Enterococcus faecalis在胃肠应激下的ATP酶活性；3)安全性分析揭示98种药物-微生物代谢相互作用，包括左旋多巴(levodopa)的细菌降解途径。

Applications for GEM-based disease-specific LBP design
在IBD案例中，模型锁定琥珀酸代谢为关键靶点，筛选出Eubacterium hallii等缺失菌株。对PD的研究则聚焦于：1)抑制E. faecalis对左旋多巴的降解；2)增强L-谷氨酰胺合成以修复肠屏障。个性化模拟显示，高纤维饮食可使SCFA产量提升3.2倍，而欧洲饮食模式下B. longum AH1206的定植成功率提高67%。

这项研究的意义在于建立了首个将GEM应用于LBP开发的标准化流程。通过将微生物代谢网络与宿主病理特征耦合，不仅解决了"不可培养微生物"的研究瓶颈，更实现了从"一刀切"到精准化治疗的范式转变。特别在监管方面，该框架符合FDA新提出的NAMs(新评估方法)要求，为减少动物实验提供了计算生物学解决方案。随着AI/ML技术的融合，这种"设计-构建-测试-学习"的闭环策略，有望加速下一代微生物组药物的临床转化。