综述：肿瘤内微生物组在结直肠癌发生、增殖、转移中的作用及其潜在治疗策略

这篇综述系统阐述了结直肠癌（CRC）肿瘤内微生物组（细菌、真菌、病毒）通过DNA损伤、免疫逃逸和代谢重编程驱动肿瘤发生的机制，重点探讨了具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和产基因毒素大肠杆菌（pks+ E. coli）等关键菌群与肿瘤微环境（TME）的互作，并展望了微生物靶向纳米疗法、工程菌等创新治疗策略的转化前景。

　　

Abstract
结直肠癌（CRC）作为全球癌症死亡的主因之一，其发生发展与肿瘤内微生物组和肿瘤微环境（TME）的动态互作密切相关。最新研究揭示，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、产基因毒素大肠杆菌（pks⁺ E. coli）等微生物通过诱发DNA损伤、抑制免疫细胞浸润（如T细胞耗竭）及促进M2型巨噬细胞极化等机制推动肿瘤进展。微生物代谢产物（如丁酸盐）和基因毒素（如colibactin）直接调控宿主信号通路，而共生菌如双歧杆菌（Bifidobacterium）可能通过STING通路增强抗肿瘤免疫。

Introduction
CRC的复杂TME使传统化疗/免疫治疗易产生耐药性。肿瘤内微生物组被证实可源自黏膜屏障穿透、血行转移或与肿瘤细胞共转移，其空间分布呈现免疫抑制性TME特征。例如，具核梭杆菌通过自噬诱导化疗耐药，而γ-变形菌（Gammaproteobacteria）能灭活吉西他滨。相反，阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）通过调节乳酸/谷氨酰胺代谢增强免疫应答。

Origins and Diversity of Intratumoral Microbiota
微生物来源假说包括：邻近组织迁移、黏膜屏障破坏后定植、循环系统扩散或共转移。真菌（如念珠菌Candida）和病毒与细菌的协同致癌作用尚未充分探索，低生物量和技术限制仍是研究瓶颈。

Crosstalk Between Intratumoral Microbiota and Cells
微生物通过TLR4信号极化巨噬细胞，其肽段可诱导T细胞耗竭。具核梭杆菌富集区域伴随免疫抑制分子（如PD-L1）上调，而微生物衍生的丁酸盐具有促癌/抑癌双重作用，取决于浓度和微环境背景。

The impact of intratumoral microbiota on cancer treatment
微生物组显著影响化疗/免疫治疗响应：具核梭杆菌通过自噬相关蛋白降低奥沙利铂敏感性，而双歧杆菌可增强PD-1抑制剂疗效。前沿策略包括工程化益生菌递送药物、功能化纳米颗粒靶向调控微生物组，但患者异质性和生物相容性挑战亟待解决。

Conclusion
整合多组学和空间分析技术将揭示微生物-免疫-代谢网络，推动个体化治疗。未来需验证肿瘤内微生物组作为生物标志物或治疗靶点的可行性，并协调肠道与肿瘤微生物组研究，实现精准肿瘤学突破。