ADGRL3.1基因敲除通过调控皮质醇应激反应影响外化与内化行为的关联机制

本研究针对ADGRL3.1基因在斑马鱼模型中如何同时调控外化行为（如ADHD）与内化行为（如焦虑）的机制展开。通过行为学实验（新水箱潜水测试、明暗任务）和生理指标检测（皮质醇水平、bdnf/gr基因表达），发现adgrl3.1-/-个体表现出焦虑样行为增强、基线皮质醇降低但应激反应亢进的特征，为理解精神疾病共病提供新靶点。

　　

在精神疾病研究中，外化行为障碍（如ADHD）与内化症状（如焦虑）的共病现象普遍存在，但两者关联的分子机制尚不明确。英国朴茨茅斯大学药学院（School of Pharmacy and Biomedical Sciences, University of Portsmouth, UK）的Barbara Dotto Fontana团队在《Behavioural Brain Research》发表研究，利用CRISPR-Cas9构建的斑马鱼adgrl3.1^-/-模型，揭示了该基因通过调控下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）应激反应影响两类行为的关键作用。

研究采用四种关键技术：1）CRISPR-Cas9构建adgrl3.1^-/-突变体；2）新水箱潜水测试（NTT）和明暗偏好实验评估焦虑行为；3）FMP Y迷宫检测重复行为和认知灵活性；4）ELISA测定皮质醇水平及qPCR分析bdnf（脑源性神经营养因子）和gr（糖皮质激素受体）基因表达。

【adgrl3.1^-/- zebrafish show increased anxiety-related behaviors】
通过NTT测试发现突变体底部停留时间增加56%（p<0.026），明暗任务中黑暗区域偏好时间延长42%，证实其焦虑样行为显著增强。

【Disrupted stress response】
基线皮质醇水平降低31%的同时，暴露于同种警报物质（CAS）后皮质醇峰值反升高68%，呈现"低基线-高反应"的异常HPA轴模式。

【Cognitive rigidity】
FMP Y迷宫显示突变体重复游动次数增加2.3倍，且在CAS应激后策略转换能力下降，提示认知灵活性受损。

讨论指出，ADGRL3.1作为GPCR家族成员，可能通过调控突触可塑性（bdnf表达下调19%）和糖皮质激素信号（gr表达变化）双重途径影响行为。该研究首次建立adgrl3.1缺失→HPA轴失调→外化/内化行为共病的完整链条，为开发跨诊断治疗策略提供理论依据。特别值得注意的是，突变体表现出的"低皮质醇基线"特征与人类ADHD患者临床观察高度吻合，强化了斑马鱼模型在精神疾病研究中的转化价值。