苦木素通过A20介导的小胶质细胞极化调控发挥抗神经炎症及抗抑郁作用

本研究针对抑郁症与神经炎症的关联性，首次揭示天然三萜类化合物苦木素(Quassin)通过上调A20/TNFAIP3表达，抑制NF-κB通路并调控小胶质细胞M1/M2极化表型转换，从而改善LPS诱导的抑郁样行为。该发现为神经炎症相关疾病提供了新的治疗靶点。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，其发病机制与神经炎症的关联日益受到关注。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，在过度激活时会释放促炎因子，形成"神经炎症-抑郁"的恶性循环。近年研究发现，调控小胶质细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型极化可能是突破这一循环的关键。然而，如何精准调控这一过程仍是亟待解决的难题。

山东省自然科学基金资助项目的研究团队在《Behavioural Brain Research》发表的研究中，首次系统阐释了传统药用植物苦木(Quassia amara)活性成分——三萜类化合物苦木素(Quassin)的作用机制。研究人员通过构建脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁模型、BV2小胶质细胞炎症模型及条件培养基处理的PC12神经元损伤模型，结合行为学测试和分子生物学技术，发现苦木素能显著改善抑郁样行为，其机制与上调泛素编辑酶A20（又称TNFAIP3）表达密切相关。

关键技术包括：1）LPS诱导的C57BL/6J小鼠抑郁模型结合糖水偏好(SPT)、悬尾(TST)和强迫游泳(FST)行为测试；2）BV2小胶质细胞系构建的神经炎症模型；3）条件培养基处理的PC12神经元损伤模型；4）Western blot检测A20/NF-κB通路蛋白表达；5）免疫荧光标记小胶质细胞标志物Iba-1及M1/M2表型标记物（iNOS/Arg1）。

¹苦木素缓解LPS诱导的小鼠抑郁样行为
行为学结果显示，LPS组小鼠糖水偏好率降低42%，悬尾和强迫游泳不动时间分别增加2.3倍和1.8倍。而苦木素预处理组上述指标均显著逆转，效果与阳性对照氟西汀相当，证实其抗抑郁作用。

²A20介导的NF-κB通路调控
分子机制研究表明，苦木素使A20表达上调3.2倍，同时抑制NF-κB通路关键蛋白p-P65和TRAF6的表达。通过Co-IP实验首次发现，苦木素促进A20-TAX1BP1复合体形成，增强对TRAF6的去泛素化作用。

³小胶质细胞极化重编程
在BV2模型中，苦木素使M1型标记物(iNOS、CD86)降低60-75%，同时使M2型标记物(Arg1、CD206)增加2.1-2.8倍。条件培养基实验证实，经苦木素处理的BV2细胞培养基可使PC12细胞凋亡率下降68%，Bcl-2/Bax比值提升3.4倍。

讨论部分指出，该研究首次阐明苦木素通过"A20-TRAF6-NF-κB"轴调控小胶质细胞极化平衡，打破神经炎症与抑郁的恶性循环。特别值得注意的是，A20复合体的动态组装机制为开发新型抗炎抗抑郁药物提供了精确靶点。研究人员建议未来可探索苦木素结构修饰以提高其血脑屏障穿透率，并开展临床前安全性评价。这项来自中国学者的工作，为天然药物开发治疗神经精神疾病提供了重要理论依据。