综述：睡眠与心理健康之间的相互作用：遗传学视角

这篇综述系统梳理了睡眠特征（主观报告、临床障碍、客观测量）与精神疾病（MDD、SCZ、BD等）的遗传关联，通过双生子研究、GWAS、多基因评分（PGS）和孟德尔随机化（MR）揭示了共享遗传基础（如失眠与抑郁症rA=0.73），探讨了因果关系的双向性（如昼夜节律基因CLOCK与精神疾病），并指出当前研究在样本异质性、年龄依赖性遗传架构和神经生理学数据匮乏等挑战。

　　

Abstract
睡眠的主观、行为和神经生理特征与精神疾病密切相关，但其关系本质尚不明确。遗传学方法可从两方面切入：一是识别由睡眠介导或共享的疾病遗传风险，助力生物机制和治疗靶点探索；二是通过因果证据指导可干预睡眠特征的临床实践。本文综述了人类定量遗传与分子遗传研究进展，包括双生子研究和全基因组关联分析（GWAS），揭示抑郁症与失眠等表型存在显著遗传重叠（r_G=0.65），但也面临效应量小、年龄偏倚和神经生理数据不足等挑战。

Introduction
睡眠紊乱常作为精神疾病的共病特征出现，可能涉及遗传风险的共享或中介机制。研究动机在于解析共同遗传架构对疾病预测和治疗的潜在价值。方法学上，从主观报告（如睡眠质量）到神经电生理（EEG）的多层次睡眠评估均显示遗传性，但反映不同维度的生物学内涵。

Shared genetics from twin studies
双生子研究表明，抑郁症状与失眠遗传相关性最高（r_A=0.73），且呈现年龄依赖性。例如儿童期睡眠问题与抑郁的遗传关联在8岁显著（r_A=0.64），而10岁时消失。昼夜节律类型（chronotype）和日间嗜睡同样显示与精神疾病的动态关联，如晚间型人群抑郁风险更高（r_A=-0.21）。

GWAS-based genetic correlations
GWAS Atlas资源显示，失眠与心理健康指标遗传相关性最强（如全球幸福感指数r_G=-0.46）。跨疾病分析发现，精神障碍与睡眠性状的遗传重叠比例高达66%，其中PTSD与短睡眠时长（r_G=0.44）和失眠（r_G=0.43）关联最显著。值得注意的是，睡眠惰性（sleep inertia）可能比单纯昼夜偏好更能解释精神疾病关联。

Polygenic score (PGS) approaches
多基因评分研究为遗传风险分层提供新视角：UK Biobank中，MDD的PGS与活动记录仪测量的低睡眠效率相关；失眠PGS前20%个体更易发展为难治性抑郁症。睡眠纺锤波（spindle）异常在SCZ患者一级亲属中普遍存在，可能与电压门控钙通道基因CACNA1I相关，但健康人群SCZ-PGS却显示纺锤波密度增加，提示机制复杂性。

Mendelian randomization (MR) for causality
孟德尔随机化揭示双向因果关系：失眠增加MDD、BD和ADHD风险，而晨型偏好降低焦虑和SCZ风险。但方法学差异导致结论冲突，如LCV分析认为睡眠紊乱多为疾病下游表现。值得注意的是，MDD与睡眠性状（如OSA）的因果关系存在双向性，需通过多证据三角验证。

Molecular genetic links
罕见神经发育障碍（如22q11.2缺失综合征）患者普遍存在睡眠紊乱，SHANK3基因缺陷可改变小鼠睡眠EEG谱功率。GWAS已鉴定出100余个与睡眠和发育迟缓重叠的基因，涉及5-羟色胺和多巴胺通路。核心生物钟基因（如PER3）虽与精神疾病候选基因研究相关，但大规模GWAS尚未明确其贡献。

Conclusions and future directions
未来需解决三大挑战：精细表型测量（如结合EEG与actigraphy）、跨年龄段样本纳入（尤其关注睡眠遗传架构的年龄依赖性变化），以及从群体分析转向个体化睡眠特征解析。尽管当前遗传工具尚未阐明明确机制通路，但为连接基础模型系统与个性化医疗提供了关键桥梁。