小脑连接映射与精神分裂症认知功能障碍的因果通路：基于fMRI与TMS的融合证据

针对小脑功能异常如何通过认知中介影响精神症状的机制难题，研究者通过连接组预测模型(CPM)和经颅磁刺激(TMS)技术，首次揭示左小脑crus I/II区连接模式可特异性预测言语能力、工作记忆和认知灵活性，且TMS干预该区域显著改善认知功能，为精神分裂症认知障碍的精准治疗提供新靶点。

　　

长期以来，精神分裂症患者表现出的认知功能障碍如同一个难解的黑箱，而近年研究发现小脑可能正是打开这个黑箱的关键钥匙。"认知失调症"(cognitive dysmetria)理论认为，小脑-皮层环路的功能紊乱会导致神经信息整合障碍，进而引发思维和行为紊乱。然而，这个理论存在两大悬而未决的问题：究竟是哪些特定小脑区域的功能连接在起作用？又是哪些认知功能在其中扮演中介角色？

为破解这些难题，来自美国Human Connectome Project Early Psychosis(HCP-EP)多中心研究团队开展了一项创新性研究。研究人员首先利用人脑连接组计划早期精神病项目的100例患者数据，采用机器学习驱动的连接组预测模型(connectome-based predictive modeling, CPM)，系统分析了小脑功能连接与认知功能的关系；随后通过中介分析验证认知功能在小脑连接与症状间的中介作用；最后设计随机双盲对照试验，对关键靶区进行为期2周的经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)干预。这项开创性研究发表在精神病学顶级期刊《Biological Psychiatry》上。

研究主要采用三项关键技术：1)基于静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI)构建全脑功能连接网络；2)应用连接组预测模型筛选预测特定认知功能的小脑连接特征；3)针对关键靶区左crus I/II实施θ脉冲刺激(theta burst stimulation, TBS)模式的重复经颅磁刺激(repetitive TMS, rTMS)干预。

【预测认知的小脑连接】分析显示，小脑连接能显著预测三项认知功能：言语能力(预测相关系数r=0.42)、工作记忆(r=0.42)和认知灵活性(r=0.33)。其中言语能力完全中介了小脑连接与阴性症状(特别是言语贫乏)的关系。

【关键神经靶点】研究发现，虽然每项认知功能对应独特的小脑连接模式，但左crus I/II区是共同的关键节点，其连接强度能一致预测所有三项认知功能。该区域与默认模式网络(default mode network)和额顶控制网络(frontoparietal control network)的连接尤为重要。

【TMS干预效果】刺激左crus I/II区后，患者复合认知评分显著提高，在记忆、言语和执行功能等维度呈现中到大效应量(medium-to-large effects)的改善，证实了小脑-认知关系的因果性。

这项研究首次构建了"小脑特定区域功能连接→特定认知缺陷→精神病理症状"的因果通路模型，为"认知失调症"理论提供了直接证据。更重要的是，左crus I/II区的发现为精神分裂症认知障碍的精准神经调控提供了明确靶点。研究采用的CPM-TMS双模态验证范式，也为脑疾病机制研究提供了方法学范例。未来基于这些发现开发的个性化神经调控方案，有望突破当前精神分裂症认知治疗瓶颈，具有重要的临床转化价值。