综述：生长因子信号传导至TSC复合体调控mTORC1的进化历程

（编辑推荐）本综述揭示了生长因子通过磷酸化结节性硬化复合体（TSC）的TSC2亚基调控雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）的分子机制，重点解析了TSC2非结构域环状区域的进化意义——这些仅在后生动物中出现的磷酸化富集区，为多细胞生物协调组织特异性生长代谢提供了信号整合平台。

　　

生长因子信号与mTORC1调控的核心枢纽

作为细胞生长的中央调控器，雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）通过整合生长因子刺激与细胞内营养状态来驱动生物量积累。最新冷冻电镜研究揭示，结节性硬化复合体（TSC）的TSC2亚基在此过程中扮演着"分子刹车"角色，其磷酸化状态直接决定mTORC1的活性开关。

TSC2磷酸化环状区的进化奥秘

在TSC蛋白复合体结构中，调控mTORC1的关键磷酸化位点集中分布于TSC2的非结构化环状区域。这些区域呈现三个显著特征：

1. 未出现在低等生物中，与后生动物复杂体型进化同步出现
2. 富含磷酸化位点却缺乏致病性错义突变
3. 未形成保守结构域，在电镜结构中呈现动态模糊状态

信号整合的分子逻辑

生长因子通过诱导TSC2环状区多位点磷酸化，解除TSC复合体对Rheb GTP酶的抑制作用，进而激活mTORC1。这种设计实现了：

• 信号多样性：不同生长因子可特异性磷酸化不同环状区段
• 进化灵活性：非结构域区域更易产生适应性突变
• 组织特异性调控：满足多细胞生物不同组织的差异化生长需求

疾病关联与治疗启示

值得注意的是，TSC2核心结构域的突变与结节性硬化症等疾病高度相关，而调控环状区则保持"突变宽容性"。这一发现为开发靶向mTORC1调控通路的药物提供了新思路——通过干预TSC2环状区磷酸化来精确调控细胞生长，可能成为治疗代谢性疾病和癌症的新策略。