综述：基因治疗在脑卒中康复中的新兴作用

这篇综述系统阐述了基因治疗在脑卒中（stroke）康复中的潜力，聚焦抗炎（miRNAs、IL-10）、神经保护（BDNF、VEGF）、递送系统（AAV、纳米颗粒）等关键机制，同时探讨了CRISPR/dCas9等前沿技术与临床转化面临的挑战（如血脑屏障穿透性、免疫原性）。

　　

摘要

脑卒中是全球致残和致死的主要原因之一，现有治疗手段在疗效和适用范围上存在局限。基因治疗通过靶向分子通路减轻神经元损伤、抑制炎症并促进功能恢复，展现出革命性潜力。本文综述了基因治疗在脑卒中管理中的最新进展、挑战及未来方向。

1. 引言

每年约1500万人罹患脑卒中，其中500万死亡。尽管溶栓（tPA）和机械取栓等急性期治疗有所进展，多数幸存者仍遗留神经功能障碍。传统康复手段如物理治疗虽能促进神经可塑性（neuroplasticity），但受限于损伤严重程度和时间窗。基因治疗通过调控神经保护（如Bcl-2抗凋亡）、血管新生（VEGF）和突触重塑（BDNF）等通路，为脑卒中康复提供精准干预策略。

2. 方法论

通过检索PubMed等数据库，纳入动物和人类研究，评估基因递送系统（病毒/非病毒载体）、治疗靶点及安全性数据。筛选标准聚焦缺血性或出血性脑卒中模型，排除非英文文献。

3. 基因治疗的作用机制

3.1 基因递送系统

• 病毒载体：腺相关病毒（AAV）因低免疫原性和长期表达成为首选；慢病毒（lentivirus）适合稳定整合；腺病毒（adenovirus）适用于快速起效。
• 非病毒系统：脂质体和纳米颗粒（如PG2HR）通过血脑屏障（BBB）递送siRNA或质粒，安全性更高但转染效率较低。

3.2 康复机制

• 神经保护：过表达Bcl-2和超氧化物歧化酶（SOD）可减少梗死体积，抑制氧化应激和凋亡。
• 增强神经可塑性：BDNF基因治疗促进突触长时程增强（LTP），神经营养因子-3（NT-3）刺激皮质脊髓束（CST）轴突再生。
• 血管新生与神经发生：VEGF增加毛细血管密度，CXCL-12促进神经干细胞迁移。
• 炎症调控：IL-10基因抑制小胶质细胞活化，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子。

4. 当前研究与进展

• 抗炎疗法：miR-138-5p外泌体靶向星形胶质细胞炎症，Rab7b过表达缩小梗死灶。
• 递送技术：缺氧响应型纳米颗粒（HSAP-NP）靶向晚期糖基化终产物受体（RAGE），增强HO-1表达。
• 联合策略：CRISPR/dCas9上调Sirt1联合地塞米松（Dexa）可协同减轻脑水肿。

5. 临床转化障碍

• 异质性挑战：脑卒中亚型（缺血/出血）和个体差异需个性化治疗方案。
• 安全性问题：病毒载体可能引发免疫反应，基因编辑存在脱靶风险。
• 伦理考量：认知障碍患者的知情同意及治疗可及性需特别关注。

6. 结论

基因治疗通过多靶点干预为脑卒中康复开辟新途径，但需解决递送效率、长期安全性和伦理问题。未来需加强跨学科合作，推动从实验室到临床的转化。