野生型与突变型TDP-43对小鼠认知功能及海马神经元的影响机制研究

本研究针对TDP-43相关神经退行性疾病的致病机制，通过体内外实验探究野生型（wt）与突变型TDP-43A315T对小鼠认知功能及HT22细胞的影响，发现两者均通过抑制PGRN和Caspase-3表达导致神经元损伤，为TDP-43蛋白病的诊疗提供新靶点。

　　

神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化（ALS）和阿尔茨海默病（AD）的病理机制复杂，其中转录反应DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常聚集是关键特征。TDP-43的野生型（wt）和突变型（如A315T）在神经元中的毒性作用尚不明确，尤其对前颗粒蛋白（PGRN）和凋亡相关蛋白Caspase-3的调控机制缺乏系统研究。针对这一科学问题，遵义医科大学的研究团队在《Brain Research》发表论文，通过体内外实验揭示了TDP-43致病的新机制。

研究采用C57BL/6J小鼠海马区注射慢病毒（携带TDP-43 wt或TDP-43^A315T），结合新物体识别和Y迷宫测试评估认知功能；通过免疫荧光、尼氏染色观察神经元损伤；Western blot检测PGRN和Caspase-3表达。体外实验选用HT22细胞系，分析线粒体形态和细胞活力变化。

主要结果

1. 认知功能影响：TDP-43 wt组小鼠在新物体识别测试中探索时间显著降低，Y迷宫自发交替率下降，而TDP-43^A315T组与对照组无显著差异，提示野生型毒性更明显。
2. 神经元损伤：免疫荧光显示两组TDP-43表达均增加，但尼氏染色表明仅TDP-43 wt组出现显著神经元缺失。
3. 蛋白表达调控：Western blot显示两组PGRN和Caspase-3蛋白水平均降低，且TDP-43 mRNA表达升高。
4. 体外验证：HT22细胞中，两种TDP-43均导致线粒体肿胀、细胞活力下降，进一步证实其对神经元的直接毒性。

结论与意义
该研究首次系统比较了TDP-43 wt与TDP-43^A315T的神经毒性差异，发现两者通过抑制PGRN（一种神经保护因子）和Caspase-3（凋亡执行蛋白）的表达，导致线粒体功能障碍和神经元死亡。这一发现为理解TDP-43蛋白病（如LATE边缘系统主导的年龄相关TDP-43脑病）的发病机制提供了新视角，尤其揭示了野生型TDP-43的病理作用可能被低估。研究提出的PGRN-Caspase-3通路为开发靶向治疗策略提供了潜在分子靶点，对延缓ALS、AD等疾病的进展具有重要临床意义。