齐留通（zileuton）作为注射用辅助剂减轻抗生素相关肾毒性的药物开发研究

这篇研究报道了齐留通（zileuton）作为注射用辅助剂在减轻糖肽类（如万古霉素）、多粘菌素B和氨基糖苷类（如阿米卡星）抗生素相关肾毒性中的潜力。通过开发稳定的注射制剂（1和10 mg/mL），验证其安全性（ALT/sCr无显著变化）和药代动力学特性（肾脏组织分布良好），并在大鼠模型中证实其剂量依赖性肾保护作用（P<0.05）。研究为应对抗菌素耐药（AMR）危机提供了新策略。

　　

ABSTRACT
糖肽类、多粘菌素和氨基糖苷类抗生素是治疗耐药细菌感染的关键药物，但其临床应用常因肾毒性受限。研究团队此前发现齐留通（zileuton）在动物模型中可减轻抗生素相关肾损伤。本次研究进一步开发了两种注射用齐留通制剂（1和10 mg/mL），评估其溶解度、稳定性和多剂量安全性（12 mg/kg/天×10天，ALT/sCr无异常）。药代动力学显示，单次给药后齐留通在血清和肾脏组织的暴露量呈剂量相关性（4和12 mg/kg剂量下AUC分别为28.3/95.6 mg*h/L），且稳态时无蓄积现象。大鼠实验中，齐留通以剂量依赖性方式显著延迟万古霉素（200 mg/kg）、阿米卡星（300 mg/kg）和多粘菌素B（20 mg/kg）诱导的肾毒性（Kaplan-Meier分析P<0.05），分次给药与单次给药效果相当。

INTRODUCTION
抗菌素耐药（AMR）的全球威胁日益严峻，2024年CDC数据显示碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等医院获得性病原体感染率较2019年上升20%。糖肽类（如万古霉素）、氨基糖苷类（如阿米卡星）和多粘菌素B虽对耐药菌有效，但肾毒性发生率高达43%-60%。齐留通作为FDA批准的5-脂氧合酶抑制剂，通过抑制促炎性白三烯合成，此前已被证明可减轻顺铂等肾毒性。但因其水溶性差（0.14 mg/mL）且仅有口服剂型，本研究旨在开发注射制剂并优化给药策略。

MATERIALS AND METHODS
采用PEG-400等辅料制备齐留通注射剂，通过HPLC和LC-MS/MS分析其稳定性（-80°C保存>12个月）及在大鼠血清/肾脏组织的浓度。药代动力学采用三室模型拟合（ADAPT5软件）。肾毒性模型以血清肌酐（sCr）翻倍为终点（RIFLE标准），比较不同齐留通剂量（1-12 mg/kg）和给药间隔（每12/24小时）的效果。

RESULTS
制剂在22°C下稳定性达16小时（1 mg/mL）或4周（10 mg/mL），溶血率<20%。药代显示肾脏AUC与血清相当（4 mg/kg时29.02 vs 28.3 mg*h/L），12 mg/kg剂量对应人体等效剂量（HED）为3000 mg。齐留通使万古霉素肾毒性发生率从60%降至≤10%（P<0.01），对多粘菌素B需更高剂量（10 mg/kg）才显著有效（P<0.05）。

DISCUSSION
齐留通的肾保护机制可能涉及其抗炎（抑制白三烯）、抗氧化及抗凋亡特性。研究局限性包括仅用sCr单一标志物，未来需结合组织病理学及静脉给药数据。这一策略为优化现有抗生素使用、应对AMR提供了即时解决方案。