SHANK2调控耳蜗毛细胞静纤毛束构型对哺乳动物高频听觉的关键作用

来自国际团队的研究人员通过解析SHANK2-RAP1通路在耳蜗毛细胞静纤毛束构型建立中的核心作用，揭示了哺乳动物高频听觉的分子机制。研究发现SHANK2缺失会导致外毛细胞(OHCs)特有的V型纤毛束结构破坏，引发高频特异性听力损失和进行性听觉退化，为理解遗传性耳聋及自闭症谱系障碍的听觉异常提供了新视角。

　　哺乳动物听觉系统的精妙之处在于耳蜗毛细胞顶端那些排列精确的静纤毛束(stereociliary bundle)。这些由约100根充满肌动蛋白的静纤毛组成的三排阶梯状结构，在内毛细胞(IHCs)中呈线性排列，在外毛细胞(OHCs)中则形成独特的V型构型——这正是哺乳动物耳蜗的标志性特征。

有趣的是，科学家们发现一个本与突触功能相关的蛋白SHANK2（自闭症谱系障碍相关蛋白）竟在纤毛构型建立中扮演关键角色。这个蛋白像精准的"建筑监理"般定位于发育中毛细胞的顶端内侧区域，其定位受到小G蛋白RAP1的调控——值得注意的是，这种调控独立于已知的侧向(Gαi/GPSM2)或内侧(aPKCζ/PARD6B)定位通路。

当研究人员特异性敲除毛细胞中的或基因时，纤毛束虽然保留了机械转导的基本功能，但IHCs和OHCs都失去了各自的特征构型。特别是OHCs，它们的V型结构一旦破坏，高频声音放大功能就会显著受损，导致"听得到鸟鸣却听不见蟋蟀叫"的特殊听力障碍。更令人警惕的是，这种结构异常会随时间推移引发纤毛束进行性退化，犹如"多米诺骨牌效应"般导致听觉功能持续恶化。

这项发现不仅揭示了SHANK2-RAP1通路是哺乳动物听觉"精密工程"的质量控制体系，更证实了OHCs特有的V型构型对高频听觉和耳蜗长期健康具有双重保障作用，为遗传性耳聋和神经发育障碍的听觉异常机制提供了新的解释框架。