SARS-CoV-2感染通过ZBP1依赖性PANoptosis诱导旁观者细胞死亡：揭示COVID-19炎症持续的新机制

这篇研究揭示了SARS-CoV-2感染中旁观者细胞死亡的分子机制：病毒通过cGAS-STING通路激活分泌cGAMP、TNF-α和IFN-β，触发旁观者细胞中ZBP1依赖性PANoptosis（泛凋亡），导致炎症持续和组织损伤。研究证实抑制cGAS或敲除STING可减轻病理损伤，为COVID-19及流感等病毒感染的治疗提供了新靶点。

　　

SARS-CoV-2感染触发旁观者细胞的PANoptosis
研究发现SARS-CoV-2感染的ACE2-THP-1和Calu-3细胞中，GSDME/GSDMD切割、caspase-3/-7激活及MLKL磷酸化显著增加，表明PANoptosis（泛凋亡）的发生。共培养实验显示，未感染的旁观者细胞同样出现cleaved caspase-3阳性，提示病毒通过旁分泌机制诱导旁观者细胞死亡。

Z-核酸积累驱动ZBP1依赖性死亡
通过抗体检测发现，病毒培养上清（CoV-2-sup）处理的旁观者细胞中Z-核酸（Z-NA）显著积累，且RNase A可消除大部分信号，证实Z-RNA是主要成分。ZBP1的Zα结构域缺失或突变（如ΔZα1+ΔZα2或Mut Zα2）显著抑制死亡，证明ZBP1通过识别Z-NA触发PANoptosome复合体（含RIP3和caspase-8）组装。

cGAMP-STING轴的核心作用
病毒感染的细胞分泌cGAMP，通过转运体SLC19A1/LRRC8A进入旁观者细胞，激活STING并诱导自噬降解ADAR1（RNA编辑酶）。ADAR1缺失解除对Z-NA的抑制，而TNF-α和IFN-β协同促进Z-NA积累及PANoptosome形成。值得注意的是，STING突变体R238A（无法结合cGAMP）完全阻断这一过程，而S366A（IRF3招募缺陷）仅轻微减弱死亡。

细胞因子协同放大炎症损伤
临床数据分析显示，COVID-19重症和长期症状（PASC）患者血清中TNF-α、IFN-β等持续高表达。体外实验证实，TNF-α和IFN-β共处理ADAR1敲除细胞可加速ZBP1依赖性死亡，且IFN-β主导Z-NA积累，TNF-α增强PANoptosome组装。这一机制解释了病毒感染中“延迟但强烈的I型干扰素反应”的病理意义。

cGAS抑制剂提供治疗潜力
在SARS-CoV-2和流感病毒（IAV）感染小鼠模型中，cGAS抑制剂RU.521显著降低肺组织内cleaved caspase-3、p-MLKL及IL-1β水平，并改善生存率（67%）。STING敲除小鼠感染IAV后，旁观者细胞死亡减少，病理损伤减轻，证实该通路在多种病毒感染中的普适性。

总结与展望
研究阐明了病毒感染中“旁观者效应”的分子链条：cGAMP-STING-ADAR1轴为Z-NA积累创造条件，而TNF-α/IFN-β推动ZBP1依赖性PANoptosis，形成炎症放大循环。靶向这一通路（如cGAS抑制剂）或可突破现有抗病毒治疗的局限，为COVID-19、流感等疾病的免疫病理干预提供新策略。