HIF1α介导骨骼肌代谢和底物偏好的昼夜节律调控：揭示运动时间选择对代谢健康的影响机制

本研究针对运动时间依赖性代谢适应的分子机制不明问题，通过构建骨骼肌特异性HIF1α敲除小鼠模型，结合代谢表型和转录组分析，发现HIF1α在静息期早期运动（ZT3）中通过增强糖酵解代谢、抑制脂肪酸氧化来优化葡萄糖利用。该研究为时间医学在代谢疾病干预中的应用提供了理论依据。

　　

昼夜节律与代谢的关联一直是生命科学的研究热点，而运动作为调节代谢的重要手段，其效果是否受时间影响尚不明确。既往研究表明，骨骼肌在一天不同时段对运动的代谢响应存在差异，但背后的分子机制如同"黑箱"。尤其令人困惑的是，缺氧诱导因子HIF1α——这个既能调控能量代谢又与生物钟相互作用的"多面手"，如何在时间特异性运动中发挥作用仍属未知。

丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）的研究团队在《Proceedings of the National Academy of Sciences》发表的研究解开了这个谜题。他们采用骨骼肌特异性HIF1α敲除小鼠模型，通过代谢笼监测、梯度运动测试、口服葡萄糖耐量试验（oGTT）结合¹³C葡萄糖示踪技术，以及高通量RNA测序等多维度分析方法，系统探究了不同时段运动下的代谢适应机制。

HIF1α KO小鼠保持正常行为节律

研究发现，尽管HIF1α缺失导致运动后血乳酸水平降低，但小鼠的昼夜活动模式、核心生物钟基因表达均未受影响。这排除了生物钟紊乱对结果的干扰，为后续代谢研究提供了纯净模型。

葡萄糖代谢呈现时间依赖性调控

在静息期早期（ZT3），野生型小鼠运动后表现出显著的糖酵解激活，而HIF1α敲除小鼠则出现葡萄糖氧化障碍。同位素示踪显示，敲除小鼠的葡萄糖流向从乳酸生成转为甘露糖-6-磷酸积累，伴随糖代谢相关基因MPI表达上调。

转录组重塑揭示代谢转换

RNA测序数据显示，HIF1α缺失导致ZT3时段运动后氧化磷酸化相关通路基因显著富集。值得注意的是，野生型小鼠在ZT3与ZT15时段存在317个差异基因，而敲除小鼠仅101个，证实HIF1α是时间特异性转录调控的关键介质。

运动时间窗口的代谢意义

在活动期早期（ZT15），HIF1α敲除小鼠表现出异常的胰岛素分泌模式，提示其可能通过改变代谢底物偏好影响胰岛素敏感性。这为"运动时间影响代谢健康"提供了分子解释——静息期运动依赖HIF1α促进糖酵解，而该机制缺失会导致代谢灵活性下降。

这项研究首次阐明HIF1α在整合昼夜信号与运动代谢中的核心作用，其创新性体现在三个方面：首先，揭示了HIF1α通过调控葡萄糖代谢流向（乳酸vs甘露糖-6-磷酸）实现时间特异性适应；其次，发现代谢状态（而非单纯营养状态）决定运动响应；最后，为临床制定"时间精准化"运动方案提供了靶点依据。未来研究可进一步探索HIF1α在人类运动时间生物学中的应用价值，以及其与BMAL1/CLOCK异源二聚体的协同机制。