HER2阳性定义的动态演变：ADC时代乳腺癌精准治疗的新纪元与临床突破

本综述聚焦抗体药物偶联物(ADC)时代下，HER2阳性定义的动态变化挑战。研究人员系统探讨HER2低表达(HER2-low)乳腺癌的诊断与治疗革新，重点揭示T-DXd(trastuzumab deruxtecan)在DESTINY-Breast试验中的突破性成果：显著提升HER2-low和ultralow患者生存期。这一发现重新定义HER2靶向治疗范式，为60%以上HR+乳腺癌患者开辟新疗法，推动精准医疗前沿。

　　早在1986年，人类表皮生长因子受体2(HER2)基因被链接至侵袭性乳腺癌，与雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)共同定义了疾病分子亚型。这项由Dennis Slamon博士领导的先驱工作揭示，约15%-20%乳腺癌由HER2过表达驱动，催生了首个靶向药物曲妥珠单抗(trastuzumab)。当与化疗联用时，该抗体在早期试验中对15名转移性HER2阳性乳腺癌患者展现出惊人活性，并于1998年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，后续扩展至早期疾病。

随后，HER2靶向治疗版图持续扩张：2007年，小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)联合卡培他滨(capecitabine)获批；2012年，阻断HER2二聚化的帕妥珠单抗(pertuzumab)因CLEOPATRA试验结果而登场；2013年，首个抗体药物偶联物(ADC)恩美曲妥珠单抗(T-DM1)基于EMILIA试验数据进入临床，尼拉帕利(neratinib)和图卡替尼(tucatinib)紧随其后。至此，这些药物仅靶向经免疫组化(IHC)3+或IHC2+伴原位杂交(ISH)扩增定义的H