有机催化动力学拆分实现硫(IV)中心立体选择性N/O交换反应

研究人员针对手性硫(IV)化合物合成难题，开发了首例基于S(IV)-N键交换的动力学拆分(KR)策略。通过双功能方酰胺催化剂实现硫酰胺与醇的立体选择性N/O交换，获得对映体富集的亚磺酸酯(ee>90%)和硫酰胺(s因子达143)。该工作突破了传统动态动力学不对称转化(DyKAT)和去对称化路线的局限，为构建手性硫酰基骨架提供了新方法学补充。

　　

在药物化学领域，含硫手性中心化合物因其独特的生物活性日益受到关注。特别是具有硫(IV)立体中心的亚磺酰基化合物(Sulfinyl compounds)，已成为构建多种生物活性分子的关键砌块。然而，这类化合物的不对称合成长期面临重大挑战：传统方法依赖强亲核试剂（如格氏试剂）对高键能S(IV)-X键（如S-N键解离能达229 kcal·mol^-1）的直接取代，反应条件苛刻且立体控制困难；而现有的催化不对称策略主要局限于动态动力学不对称转化(DyKAT)和去对称化路径，对底物类型和反应模式存在固有局限。

针对这一科学难题，浙江大学的研究团队在《Nature Communications》发表创新成果，首次实现了硫酰胺的有机催化动力学拆分(KR)。通过精心设计的双功能方酰胺催化剂，研究人员成功激活中等反应活性的N-亚磺酰基恶唑烷酮类底物（S-N键解离能173 kcal·mol^-1），使其与醇类发生立体选择性N/O交换反应。该反应在室温条件下即可高效进行，获得对映体过量值(ee)超过90%的亚磺酸酯和剩余硫酰胺，选择性因子(s)最高达143，突破了传统硫(IV)中心立体控制方法的限制。

研究团队采用多学科交叉的研究策略：通过密度泛函理论(DFT)计算阐明过渡态能量差异（ΔΔG^?=2.1 kcal/mol）；利用核磁共振氢谱验证催化剂-底物氢键相互作用；建立线性回归模型证实KR机制；通过X射线单晶衍射确定绝对构型。这些技术手段系统揭示了方酰胺催化剂通过双重氢键活化（同时结合硫酰胺的S=O和醇的OH）实现立体控制的分子机制。

研究结果部分显示：

1. 条件优化：筛选发现N-Boc保护的苯基硫酰胺(1d)在DCM溶剂中与方酰胺催化剂E组合效果最优，获得96% ee的(S)-2和88% ee的(R)-1d。
   

   

2. 底物拓展：

• 醇类范围涵盖伯醇(2-7)、苄醇(8-16)和仲醇(17-19)，其中色醇衍生物(22)和生物活性分子(29-34)均获>90% ee
  
  
• 硫酰胺适用芳基(35-45)、烷基(46-49)和乙烯基(50-51)等多种类型

1. 机理研究：DFT计算揭示TS1R过渡态中催化剂通过双NH氢键活化(S)-1d，而(R)-1d因空间位阻导致能量升高2.1 kcal/mol
   

   

2. 合成应用：克级规模制备54(>99% ee)，并衍生出硫醚(55-57)、磺酰胺(58-60)等手性硫化合物
   

   

这项研究的意义在于：首次将动力学拆分策略成功应用于硫(IV)-X键交换反应，突破了传统DyKAT和去对称化方法的底物限制。所开发的方法具有条件温和（室温、无强碱）、立体控制精准（ee>90%）、底物范围广等特点，为构建手性硫(IV)中心提供了新思路。获得的亚磺酸酯和硫酰胺可作为通用手性砌块，通过立体专一性转化制备各类S(IV)和S(VI)功能分子，在药物研发和材料科学领域具有重要应用前景。该工作同时为其他高键能元素中心的不对称合成提供了借鉴范式。