胺类调控的可控羰基化反应：γ-内酯与1,4-二酮的选择性合成

研究人员通过设计胺类电子给体调控的EDA（电子给体-受体）复合物体系，解决了过渡金属无催化条件下羰基化反应的选择性控制难题。该研究利用不同空间位阻的叔胺（如奎宁环/DIPEA）精确调控活性羰基中间体形态，实现了多取代高烯丙醇的 divergent radical tandem carbonylation（发散自由基串联羰基化），分别高效合成γ-内酯（73%收率）和1,4-二酮（63%收率）。这一策略为选择性羰基化提供了新范式，同时拓展了EDA化学中电子给体的多功能性应用。

　　

在有机合成领域，将一氧化碳（CO）嵌入小分子构建羰基化合物是极具价值的方法，但选择性控制始终是核心挑战。传统过渡金属催化依赖配体调控活性位点，而金属无体系的选择性羰基化长期缺乏有效策略。更关键的是，如何通过后期控制羰基中间体形态实现反应路径分化，这一科学问题长期悬而未决。

中国科学院大连化学物理研究所的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究，提出"胺类电子给体双重功能化"新概念。通过设计奎宁环（quinuclidine）和DIPEA（二异丙基乙胺）两种叔胺分别作为电子给体，成功调控酰基自由基中间体的氧化状态：奎宁环通过其刚性环状结构促进酰基阳离子（acyl cation）生成，驱动分子内酯化；而空间位阻更大的DIPEA则保留酰基自由基（acyl radical）特性，引发芳基迁移。这种"一胺双效"机制首次实现了金属无体系中羰基化反应的精准化学选择性控制。

研究采用三项关键技术：1）EDA复合物光催化体系（Togni试剂II/叔胺）引发自由基级联反应；2）高压CO（40 bar）条件下的自由基捕获与羰基插入；3）DFT计算揭示胺阳离子自由基几何构型对单电子转移（OSET）能垒的影响机制。

研究结果

反应条件优化

通过系统筛选发现：奎宁环（D1）在30°C、40 bar CO条件下优先生成γ-内酯2a（73%收率），而DIPEA（D4）则主导芳基迁移产物3a（63%收率）。CV测试显示奎宁环氧化电位（1.33 V vs. Ag/AgCl）高于DIPEA（1.12 V），证实其更强的氧化能力。

底物普适性

双芳基取代高烯丙醇（1a-1j）均表现优异兼容性，电子效应显著影响迁移选择性：三氟甲基苯基（电子缺乏）与叔丁基苯基（电子富集）迁移比达9:1。环状底物（1o）可高效构建螺内酯2o，而线性单芳基底物（1k）则呈现竞争性反应（2k:3k=3.2:1）。

螺内酯合成拓展

奎宁环体系成功应用于12类环状高烯丙醇（4a-4x）的螺环化，包括含氮/氟功能基（5k-5l）、金刚烷（5m）和药物分子片段（5t-5x）。双螺内酯5s可通过一步反应构建，三氯甲基自由基前体可衍生全氟烷基化产物（5cc-5gg）。

杂芳基迁移

DIPEA体系下，苯并噻唑等杂芳基（6a-6v）表现出绝对迁移优势（7a-7v），证实酰基自由基的亲核特性。该平台首次实现杂芳基向羰基碳的1,4-迁移。

机理验证

TEMPO完全抑制反应证实自由基路径；DFT计算显示奎宁环阳离子（ΔG^?=5.1 kcal/mol）的OSET能垒低于DIPEA（ΔG^?=8.3 kcal/mol），与其135.87°的扭曲四面体构型相关。

结论与意义
该研究开创性地揭示了胺类电子给体在EDA化学中的双重功能：既作为电子转移介质，又通过空间效应调控反应选择性。通过建立"羰基中间体形态控制"新策略，实现了从同一前体选择性合成γ-内酯和1,4-二酮两类重要羰基化合物。其重要意义在于：1）为金属无催化体系的选择性羰基化提供普适性方案；2）拓展了spironolactone（螺内酯）的绿色合成路径；3）阐明了胺阳离子自由基几何构型对反应选择性的调控机制，为发展新型EDA平台奠定理论基础。这项研究将推动羰基化反应在药物合成和材料科学中的创新应用。