综述：新型小分子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂作为抗癌剂

（编辑推荐）本综述系统总结了近十年靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的小分子抑制剂研究进展，重点分析了氮杂环、大环化合物及天然产物等结构对CDK4/6等亚型的抑制作用，及其在乳腺癌等癌症治疗中与放疗联用的潜力，为开发高选择性抗癌药物提供结构设计参考。

　　

细胞周期调控与CDKs的核心作用

细胞周期进程由细胞周期蛋白（Cyclin）及其依赖性激酶（CDK）精密调控，其中G₁、S、G₂和M期均有特定Cyclin-CDK复合物作为检查点。CDK通过确保DNA准确复制和错误细胞凋亡维持基因组稳定性，其功能异常与癌症发生密切相关，这使CDK成为抗癌药物研发的关键靶标。

小分子抑制剂的化学多样性

近十年研究揭示了氮杂环、大环化合物和天然产物三大类小分子对CDK的抑制潜力。其中氮杂环结构因可模拟ATP结合域而表现突出，如吡啶并嘧啶衍生物能同时靶向CDK4/6和CDK1/2/7/9。值得注意的是，CDK4/6抑制在乳腺癌治疗中展现出与放疗的协同效应，且未增加毒性。

临床转化与结构优化方向

目前多个CDK4/6抑制剂（如palbociclib）已进入临床试验，但开发亚型选择性抑制剂仍是挑战。通过修饰氮杂环的取代基或引入大环骨架，可增强对特定CDK亚型（如CDK9在转录调控中的作用）的靶向性，为克服肿瘤耐药性提供新思路。

未来展望

尽管CDK抑制剂在单药或联合治疗中取得进展，针对不同癌症类型（如三阴性乳腺癌）的差异化设计仍需探索。结合人工智能筛选和结构生物学手段，优化现有先导化合物的药代动力学特性，将加速下一代CDK抑制剂的临床转化。