DDR激酶降解调控细胞外基质：开辟癌症治疗新策略

本研究聚焦胶原激活的受体酪氨酸激酶DDR1/DDR2在肿瘤微环境中的关键作用，提出通过靶向降解策略（如新型降解剂LLC355）调控细胞外基质(ECM)重塑，为克服癌症免疫逃逸和治疗耐药性提供新思路。

　　

细胞外基质(ECM)作为组织结构的"脚手架"，通过独特的力学-生化信号网络调控细胞行为。近期研究发现，盘状结构域受体(DDR1/DDR2)这类被胶原特异性激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)，在肿瘤微环境重塑中扮演着"分子开关"的角色。不同于经典RTKs，DDRs的缓慢自磷酸化特性使其成为ECM动态调控的长期记忆元件。

研究团队深入解析了DDR1与DDR2在肿瘤转移中的"阴阳平衡"：DDR1促进上皮-间质转化(EMT)而DDR2增强基质金属蛋白酶(MMPs)的分泌。更引人注目的是，新型DDR1选择性降解剂LLC355通过蛋白酶体途径实现靶蛋白的"定向清除"，相比传统激酶抑制剂，这种"斩草除根"策略显著降低了代偿性信号激活风险。

在免疫微环境调控方面，DDR降解展现出"一石二鸟"效应：既阻断肿瘤细胞ECM的"盔甲形成"，又解除对CD8⁺T细胞的抑制。临床前数据显示，DDR1降解可使冷肿瘤"升温"，显著提升PD-1抑制剂响应率。这些发现为开发基于ECM调控的联合疗法提供了理论依据，特别是针对三阴性乳腺癌等富含胶原的肿瘤类型。