综述： Venetoclax联合Decitabine治疗老年急性髓系白血病疗效和安全性的系统评价与Meta分析

（编辑推荐）本综述通过Meta分析证实，Venetoclax(VEN)联合Decitabine(DEC)方案可显著提高老年急性髓系白血病(AML)患者的完全缓解率(CR)（OR 1.90）并降低死亡风险（HR 0.55），其中VEN 400 mg剂量组效果尤佳（OR 1.99）。该方案虽增加发热性中性粒细胞减少风险，但总体安全性可控，为不耐受强化疗的老年AML患者提供了新选择。

　　

背景

老年急性髓系白血病(AML)患者面临治疗困境：60岁以上人群发病率高达10/10万，5年生存率不足20%。传统化疗因患者耐受性差、耐药基因突变率高而疗效受限。DNA甲基化异常是AML关键发病机制，Decitabine(DEC)作为去甲基化药物(HMA)通过激活抑癌基因表达发挥作用，但单药疗效有限（CR率仅17-24%）。B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白的过度表达则通过抑制肿瘤细胞凋亡促进AML进展，靶向药物Venetoclax(VEN)通过结合Bcl-2的BH3结构域重启凋亡程序。2018年FDA批准VEN联合HMA方案，但VEN+DEC组合的循证证据仍待完善。

方法

研究团队严格遵循PRISMA指南，系统检索7大数据库（截至2024年4月），纳入7项临床研究（含2项RCTs）共707例老年AML患者。采用Cochrane ROB 2.0工具评估偏倚风险，通过RevMan 5.4和Stata 12.0进行数据分析。主要终点包括完全缓解率(CR)、复合缓解率(CRR=CR+CRi)、总缓解率(ORR=CR+CRi+PR)和中位总生存期(OS)，安全性指标涵盖各级不良事件(AEs)。

疗效分析

核心发现：

• VEN+DEC组CR率较对照组提升90%（OR 1.90, 95%CI 1.36-2.67），死亡风险降低45%（HR 0.55, 95%CI 0.40-0.75）
• 剂量效应显示VEN 400 mg组CR改善最显著（OR 1.99），而800/1200 mg组未达统计学差异
• 非随机研究中疗效优势更明显（OR 2.08 vs RCTs的1.11），提示真实世界数据支持该方案

生存获益：

• 韩国队列研究显示联合组中位OS达13.4月，显著优于DEC单药组的8.3月
• Maiti等报道VEN+DEC组12.4月生存期较强化疗组(5月)延长2.5倍

安全性特征

不良事件谱：

• 任何级别发热性中性粒细胞减少发生率翻倍（OR 1.99）
• 3/4级血液学毒性：贫血（OR 0.87）、WBC减少（OR 1.34）无显著差异
• 肺炎等感染风险未增加（OR 1.01-1.33）

讨论亮点

研究首次证实VEN 400 mg+DEC是疗效/安全性平衡的最佳组合。值得注意的是，DEC与VEN存在协同机制：DEC下调MCL-1表达可克服VEN耐药，而VEN增强DEC诱导的DNA损伤效应。但局限性在于纳入研究异质性较大（对照组含AZA、CAG等不同方案），且长期随访数据不足。

临床启示

对于≥60岁不适合强化疗的AML患者：

1. 优先考虑VEN 400 mg+DEC方案（CR率提升至48-56%）
2. 需密切监测治疗初期发热性中性粒细胞减少
3. 未来需开展多中心RCTs验证不同遗传背景患者的获益差异